Lo mejor del año 2020

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Investigación clínica

Autor: Carlos Gómez Alonso. Unidad de Gestión Clínica de Metabolismo Óseo. Hospital Universitario Central de Asturias

Deterioration of Cortical and Trabecular Microstructure Identifies Women with Osteopenia or Normal Bone Mineral Density at Imminent and Long-Term Risk for Fragility Fracture: A Prospective Study.

Chapurlat R, et al. J Bone Miner Res. 2020; 35: 833-844.

Resumen

Más del 70% de las mujeres que sufren fracturas tienen osteopenia o densidad mineral ósea (DMO) «normal». Estas mujeres permanecen sin ser detectadas utilizando el criterio de DMO de <-2,5 DE para el diagnóstico de osteoporosis. dado que el deterioro microestructural aumenta la fragilidad ósea de manera no proporcional a la pérdida ósea que conlleva una osteopenia o DMO normal, se plantea la hipótesis de que una puntuación de fragilidad estructural (SFS) de ≥70 unidades, una medida que captura el deterioro cortical y trabecular severo, que podría identificar a estas mujeres.

Las imágenes del radio distal se adquirieron utilizando tomografía cuantitativa periférica de alta resolución (HRpQCT) en mujeres francesas posmenopáusicas, con una edad media de 67 años (rango 42-96 años) e incluidas en dos estudios:

QUALYOR: 1539 mujeres seguidas durante 4 años.

OFELY: 561 mujeres seguidas durante 8 años.

Las pacientes con DMO en rango de osteopenia o normal agrupaban el 80% de las fracturas. Las mujeres ≥70 años, el 29,2% de la cohorte, sufrieron del 39,2% al 61,5% de las fracturas según la duración del seguimiento. Las mujeres que tenían fracturas tenían una SFS más alta, una DMO más baja y una puntuación de evaluación del riesgo de fractura (FRAX) más alta que las mujeres permanecieron libres de fracturas. En cada categoría de DMO (osteoporosis, osteopenia, DMO normal), la incidencia de fracturas fue de dos a tres veces mayor en las mujeres con SSF ≥ 70 que <70. En análisis multivariante, la asociación de fractura se mantuvo para la DMO y SFS, pero no para la puntuación FRAX. La DMO no se asoció, o lo hizo débilmente, con las fracturas después de tener en cuenta el SFS, mientras que el SFS permaneció asociado con la fractura incluso considerando la DMO. El SFS detectó de dos a tres veces más mujeres con fracturas que DMO o FRAX. El SFS en mujeres con osteopenia / DMO normal confirió una razón de probabilidad de fractura de 2,69 a 5,19 para mujeres de cualquier edad y de 4,98 a 12,2 para mujeres ≥70 años. Los análisis de la curva receptor-operador (ROC) mostraron un área significativa bajo la curva (AUC) para SFS, pero no para DMO o FRAX para las mujeres ≥ 70 años.

Seleccionar a mujeres de 70 años o más con osteopenia y considerando SFS identificaría a un 25% de las mismas para asignar el tratamiento y tendría una relación coste-efectividad de USD $ 21,000 / AVAC ahorrado. Cuantificar el deterioro microestructural complementa a la DMO sin osteoporosis con DMO para identificar aquellas con riesgo de fractura inminente y a largo plazo.

Comentario

En este estudio de análisis retrospectivo de dos estudios prospectivos de seguimiento de cohortes, los autores identifican un índice de fragilidad estructural, combinando la densidad mineral ósea con el grosor cortical, ambos evaluados con HRpQCT en radio, que permite evaluar el riesgo de fractura en aquellas mujeres con osteopenia o masa ósea normal con DXA.

La principal limitación para nuestra práctica clínica es la escasa difusión de dicha técnica en nuestro país, pero es una invitación a seguir progresando en mejorar nuestra capacidad de dar respuesta en este tipo de pacientes.

Determinants of Bone Material Strength and Cortical Porosity in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.

Samakkarnthai P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105: 1–12.

Resumen

El índice de resistencia del material óseo reducido (BMSi) y el aumento de la porosidad cortical (CtPo) han surgido como potenciales indicadores del riesgo de fracturas en pacientes condiabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Objetivo: determinar si el BMSi o la CtPo se relacionan con otras complicaciones diabéticas.

Diseño: Estudio transversal observacional.

Entorno: Sujetos seleccionados de una muestra aleatoria de residentes en el sureste de Minnesota.

Participantes: Un total de 171 pacientes con DM2 (edad media, 68,8 años) y 108 de la misma edad controles no diabéticos (edad media, 67,3 años).

Medidas principales: El índice de resistencia del material óseo se midió mediante microindentación. Los productos finales de glicación avanzada (AGE) medidos mediante autofluorescencia en la piel. El CtPO se midió mediante tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución HRpQCT en el radio distal y la tibia. Además se evaluaron complicaciones microvasculares diabéticas – microalbuminuria urinaria, retinopatía, neuropatía y enfermedad vascular (índice tobillo-brazo y tensión de oxígeno transcutáneo [TcPO2])-. Todos los análisis se ajustaron por edad, sexo e índice de masa corporal.

Resultados: Los AGE de la piel se correlacionaron negativamente con el BMSi tanto en DM2 (r=-0,30, P <0,001) como en los sujetos controles (r=-0,23, P=0,020). Al relacionar las complicaciones diabéticas con la CtPo, se encontró que los pacientes con DM2 con enfermedad vascular periférica clínicamente significativa (TcPO2 ≤ 40 mm Hg) tenían una CtPo más alta (+ 21,0%, P = 0,031) en la tibia distal en comparación con los controles; en estos pacientes el CtPo se correlacionó negativamente con TcPO2 en la tibia distal (r = -0,39, P = 0,041) y en el radio (r = -0,41, P = 0,029).

Conclusiones: nuestros hallazgos demuestran que las propiedades del material óseo están relacionadas con la edad y con la acumulación de AGE independientemente del estado de diabetes, mientras que la CtPo en pacientes con DM2 está relacionada con la TcPO2, una medida del flujo sanguíneo microvascular.

Comentario

En este estudio los autores vuelven a intentar buscar repuesta para evaluar el riesgo de fractura en pacientes en los que la DXA convencional tiene una menor capacidad, como ocurre en diabetes mellitus tipo II. Su propuesta para identificar el riego de fractura en estos pacientes es el estudio de la resistencia ósea con microindentación o la porosidad cortical en el radio mediante HRpQCT, o incluso medidas más sencillas como los AGE en piel o la tensión de oxigeno transcutáneo, ambos relacionados con la resistencia ósea. Comentar que la HbA1C se correlaciono positivamente con índices estructurales en radio (no siendo un marcador de riesgo) y, de las complicaciones diabéticas clásicas (retinopatía, microalbuminuria o neuropatía) sólo la neuropatía se asoció negativamente con una resistencia ósea disminuida.

Analysis of Bone Impairment by 3D DXA Hip Measures in Patients With Primary Hyperparathyroidism: A Pilot Study.

Gracia-Marco L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105:dgz060.

Resumen

El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se ha relacionado con la pérdida ósea. La absorciometría por rayos X de energía dual (DXA) no puede distinguir entre compartimentos óseos trabecular y cortical pero el software tridimensional (3D-DXA) desarrollado recientemente podría solucionar este problema.

Objetivo: examinar las diferencias en la densidad mineral ósea areal derivada de DXA (aBMD) y parámetros 3D-DXA en la cadera entre pacientes con HPTP y un grupo control sano.

Diseño: Estudio piloto transversal

Entorno: Hospital

Pacientes: 80 adultos (59,5 ± 9,1 años), 40 con HPTP y 40 controles sanos emparejados por edad y sexo.

Medidas: se evaluó la aBMD (g /cm2) del cuello femoral, trocánter, diáfisis y cadera total utilizando DXA. La densidad de la superficie cortical (sBMD, mg/cm2), la DMO volumétrica cortical (vBMD, mg/cm3), la densidad trabecular vBMD trabecular (mg /cm3), la densidad integral vBMD integral (mg/cm3) y espesor cortical (mm) utilizando el software 3D-DXA.

Resultados: Los valores medios ajustados mostraron un aBMD más bajo (7.5% -12.2%, tamaño del efecto: 0.51-1.01) en el Grupo HPTP en comparación con el grupo de control (todos P <0,05). 3D-DXA reveló deterioro óseo (3,7% -8,5%, tamaño del efecto: 0,47-0,65) en pacientes con HPTP, principalmente en parámetros corticales (todos P <0,05). Sin embargo, las diferencias en la vBMD trabecular no fueron estadísticamente significativas (P = 0,055).

El mapeo 3D mostró menor sBMD cortical, vBMD cortical y grosor cortical en el trocánter y diáfisis en el grupo HPTP (P <0,05) en comparación con el grupo de control. En ambos grupos, la presencia de osteopenia u osteoporosis está relacionada con el hueso cortical inferior.

Comentario

En este trabajo, el grupo de investigadores españoles, utilizan el software 3D-DXA para evaluar parámetros estructurales en la cadera en pacientes con hiperparatiroidosmo primario encontrando diferencias significativas en prácticamente todos ellos respecto a un grupo control. Nos plantean la posibilidad de poder combinar, junto con la DMO convencional, estos parámetros estructurales, sin necesidad de introducir nuevas técnicas, tan solo con adecuar el software de los densitómetros DXA actuales, para mejorar la capacidad predictora del riesgo de fractura no solo en hiperparatiroidismo primario sino quizás también en pacientes con diabetes, enfermedad ósea asociada a enfermedad renal crónica y posiblemente en pacientes osteopénicas de edad avanzada.

A Single Infusion of Zoledronate in Postmenopausal Women Following Denosumab Discontinuation Results in Partial Conservation of Bone Mass Gains.

Everts-Graber J, et al- J Bone Miner Res. 2020; 35(7):1207-1215.

Resumen

La interrupción del tratamiento con denosumab se asocia con un rápido retorno de la densidad mineral ósea (DMO) a los valores iniciales y un mayor riesgo de múltiples fracturas vertebrales. Aún no se ha establecido un régimen de tratamiento posterior para prevenir la pérdida de DMO o fracturas vertebrales múltiples tras la suspensión de denosumab. El objetivo de este estudio observacional de 8 años fue investigar el efecto de una sola infusión de zoledronato, administrada 6 meses después de la última inyección de denosumab, sobre la pérdida de DMO y la incidencia de fracturas.

Se incluyeron 120 mujeres con osteoporosis posmenopáusica que fueron tratadas con 60 mg de denosumab cada 6 meses durante 2 a 5 años (duración media 3 años) y luego 5 mg de zoledronato 6 meses después de la última inyección de denosumab. Todas las pacientes fueron evaluadas, por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) y evaluación de fracturas vertebrales (VFA), antes de la primera, después de la última inyección de denosumab y después de la interrupción de denosumab y la perfusión de una dosis única de Zoledrónico 5 mg IV con una 3ª DXA a los 2,5 años (mediana). Durante este período sin tratamiento, 3 fracturas vertebrales (1,1 por 100 pacientes-año) y se produjeron 4 fracturas no vertebrales (1,5 por 100 pacientes-año). Ningún paciente desarrolló fracturas vertebrales múltiples. Se retuvo el 66% (intervalo de confianza [IC] 57% a 75%) de la DMO ganada con denosumab en la columna lumbar y 49% (IC 31% a 67%) en la cadera total. No hubo diferencia significativa en la disminución de la DMO entre pacientes con DMO ganancias de> 9% versus <9% con el tratamiento con denosumab. El tratamiento antirresortivo previo o las fracturas prevalentes no tuvieron impacto en la disminución de la DMO y toda la pérdida ósea ocurrió dentro de los primeros 18 meses después de la infusión de zoledronato. En conclusión, una sola infusión de 5 mg de zoledronato después de un ciclo de tratamiento con denosumab de 2 a 5 años retuvo más de la mitad de la DMO ganada y no se asoció con fracturas vertebrales múltiples, como se descrito en pacientes que interrumpieron el tratamiento con denosumab sin tratamiento posterior bisfosfonatos.

Comentario

Aunque se han publicado numerosos estudios y algún ensayo clínico aleatorizado sobre cómo efectuar la transición en aquellos pacientes que por alguna razón discontinúan el tratamiento con denosumab para preservar la masa ódsea ganada y, sobretodo, prevenir el riesgo de fracturas vertebrales, no está clara la estrategia a seguir. En este sentido, este estudio, pese a ser retrospectivo, aporta un visión a largo plazo de los efectos de una perfusíon única de 5 mg de zoledronato. Pese a que en casos de especial riesgo pueda ser necesaria una repetición de dosis, aporta cierta tranquilidad a lo que ha venido siendo la práctica clínica habitual, sobre todo en los pacientes que discontinuaron el denosumab y tenían contraindicación para bisfosfonatos por vía oral.

Oral bisphosphonate use reduces cardiovascular events in a cohort of Danish patients referred for bone mineral density.

Rodriguez AJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105: 1-11.

Resumen

La seguridad cardiovascular (CV) de los bisfosfonatos orales (BPO) es incierta.

Objetivo: Determinar el riesgo de eventos CV en los usuarios de BPO remitidos para evaluar la densidad mineral ósea (DMO) en comparación con los controles emparejados.

Diseño: Estudio de cohorte.

Entorno: Registro nacional de recetas de Dinamarca enriquecido con datos de hospitales locales de Odense.

Participantes: Individuos de 45 años o más remitidos para evaluar la DMO.

Exposición: Bisfosfonatos orales (BPO).

Resultados: Hospitalización por cualquier evento CV. Los resultados secundarios del estudio fueron eventos CV específicos. Los resultados de control negativos (cirugía de hernia inguinal y uña encarnada) y positivos (fractura por fragilidad) evaluaron el sesgo sistémico. Se ajustaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar la razón de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95%.

Hubo 2565 usuarios de BPO (82,6% mujeres) y 4568 (82,3% mujeres) controles emparejados por puntuación de propensión. El alendronato representó el 96% de la prescripción de OBP. Un total de 406 (15,8%) eventos CV ocurrieron en usuarios de BPO (tasa = 73,48 [66,67-80,98]); tasa = eventos divididos por tiempo-persona; y 837 (18,3%) eventos en controles (tasa = 104,73 [97,87-112,07]) con un HR ajustado de 0,68 (IC del 95%: 0,60-0,77). El ajuste adicional de la DMO no atenuó las estimaciones (HR 0,67; IC del 95%: 0,58 a 0,78). Se observaron resultados similares para los resultados secundarios, en los que se observaron reducciones del riesgo de fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y aneurismas. El análisis de resultados de control positivo y negativo identificó confusión residual mínima.

Conclusión: Los usuarios de BPO experimentaron una reducción del 33% en el riesgo de eventos CV. Este estudio observacional del mundo real se suma a un creciente cuerpo de evidencia para la cardioprotección por BPO que justifica realizar estudios probatorios en un ensayo clínico aleatorizado.

Comentario

En este trabajo, del estudio de seguridad de la utilización de bisfosfonatos orales en la cohorte de Odense, este prestigioso grupo de epidemiólogos, demuestran los efectos positivos en prácticamente todos los posibles eventos cardiovasculares en un grupo muy amplio de pacientes que estuvieron en tratamiento con BPO comparados con pacientes controles con similar riesgo cardiovascular estimado basal (en un ratio 1:2). Este estudio de “real world” viene a confirmar otros resultados de meta-análisis de ensayos clínicos.

Reduced Bone Loss Is Associated With Reduced Mortality Risk in Subjects Exposed to Nitrogen Bisphosphonates: A Mediation Analysis.

Bliuc D, et al. J Bone Miner Res. 2019; 34: 2001-2011.

Resumen

Se ha encontrado que los bisfosfonatos, potentes agentes antirresortivos, se asocian con la reducción de la mortalidad. La pérdida ósea acelerada es, en sí mismo, un predictor independiente del riesgo de mortalidad, pero se desconoce la interrelación entre los bifosfonatos, la pérdida ósea y la mortalidad.

Este estudio tiene como objetivo determinar si la asociación entre bisfosfonatos y mortalidad está mediada por una reducción en la tasa de hueso pérdida. Los participantes del Estudio Multicéntrico Canadiense de Osteoporosis basado en la población fueron seguidos prospectivamente entre 1996 y 2011. Se recopilaron las comorbilidades y los factores de estilo de vida al inicio y la densidad mineral ósea (DMO) al inicio y a los 3 años (para aquellos de 40 a 60 años), 5 y 10 años. La tasa de pérdida ósea se calculó mediante regresión lineal. Se obtuvo información sobre el uso de medicamentos anual. Usuarios de bisfosfonatos agrupados en bisfosfonatos nitrógenados (nBP; alendronato o risedronato) y etidronato y no usuarios

(NoRx) se emparejaron por puntuación de propensión, incluidos todos los factores iniciales, así como el tiempo de tratamiento. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox, no ajustados y ajustados por la tasa anual de pérdida ósea, para determinar la asociación entre nBP y etidronato versus NoRx con la mortalidad.

Para los grupos de tratamiento con una reducción significativa del riesgo de mortalidad, el porcentaje de reducción de la mortalidad mediado por una reducción en la tasa de pérdida ósea se estimó mediante un análisis de mediación causal. Había 271 pares de nBP y NoRx emparejados y 327 pares de etidronato emparejados con NoRx. El uso de nBP pero no de etidronato se asoció con una reducción significativa del riesgo de mortalidad (cocientes de riesgo [HR] = 0,61 [95% intervalo de confianza 0,39–0,96] y 1,35 [IC 95% 0,86–2,11] para nBP y etidronato, respectivamente). La pérdida de masa ósea rápida se asoció con mayor riesgo de mortalidad (dos veces mayor en comparación con ninguna pérdida). El análisis de mediación indicó que el 39% (IC del 95%: 7% -84%) de la asociación nBP con la mortalidad se relacionó con una reducción en la tasa de pérdida ósea. Este hallazgo proporciona una idea del mecanismo de la relación entre la nBP y el beneficio de supervivencia en pacientes osteoporóticos.

Comentario

Clásicamente se ha vinculado la propia masa ósea, su deterioro y las fracturas vertebrales con las calcificaciones vasculares y quizás con el riesgo cardiovascular. en este trabajo los autores investigan si la disminución de la mortalidad cardiovascular atribuida a los bisfosfonatos pudiera ser un efecto directo o mediado por cambios en la DMO. Interesante el hallazgo de que sólo los aminobisfosfonatos disminuyen el riesgo de mortalidad y que un 40% podría atribuirse a los cambios en la DMO, por lo cual el 60% restante podría estar vinculado a los efectos sobre la pared de los vasos, fundamentalmente el proceso de calcificación vasular o incluso la estabilidad de las placas de ateroma calcificadas.

Evaluating the cardiovascular safety of sclerostin inhibition using evidence from meta-analysis of clinical trials and human genetics.

Bovijn J, et al. Sci Transl Med. 2020 Jun 24; 12 (549).

Resumen

La inhibición de la esclerostina es un enfoque terapéutico para reducir el riesgo de fracturas en pacientes con osteoporosis. Sin embargo, datos de ensayos controlados aleatorios (ECA) de fase 3 de romosozumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe la esclerostina, sugieren un desequilibrio de eventos cardiovasculares graves, y las agencias reguladoras han emitido autorizaciones de comercialización con advertencias respecto a su utilización en pacientes con enfermedad cardiovascular. En este trabajo se hace un meta-análisis de resultados cardiovasculares las publicaciones y datos de ensayos no publicados de romosozumab y se investiga si las variantes genéticas que imitan la inhibición terapéutica de la esclerostina se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. El metaanálisis de tres ECA indicaron un riesgo probablemente mayor de eventos cardiovasculares con romosozumab. Buscando el equivalente del efecto de dosis de romosozumab (210 miligramos por mes; 0,09 gramos por centímetro cuadrado de densidad mineral ósea superior), las variantes genéticas SOST se asociaron con un menor riesgo de fractura y osteoporosis (acorde con el efecto terapéutico de romosozumab) y con mayor riesgo de infarto de miocardio y / o coronario revascularización y eventos cardiovasculares adversos mayores. Las mismas variantes también se asociaron con un aumento riesgo de diabetes mellitus tipo 2 y aumento de la presión arterial sistólica y adiposidad central. Juntos, estos hallazgos indican que la inhibición de la esclerostina puede elevar el riesgo cardiovascular, lo que justifica una evaluación rigurosa de la seguridad cardiovascular de romosozumab y otros inhibidores de la esclerostina.

Comentario

En este estudio los autores tratan de encontrar una explicación mecanicística al incremento del riesgo cardiovascular que se ha observado en algunos ensayos clínicos con romosozumab, fundamentalmente cuando se utilizaba alendronato como comparador, no cuando la rama de control fue placebo. Este hecho podría inducir a pensar que la diferencia fuese por el efecto protector cardiovascular del bisfosfonato. Los autores modelizan con variantes de SNPs (que se expresan tanto en tejido óseo como en el árbol vascular) del gen de la esclerostina que inducen cambios similares en la DMO a los observados con la administración de romosozumab y comparan con los efectos vasculares bien agrupados –MACE- como eventos coronarios y que serían atribuibles a la inhibición de la esclerostina. Es, sin duda, una aproximación patogénica muy interesante pero que, utilizando los datos de los ensayos aleatorizados NO llega a encontrar diferencias significativas ni en eventos coronarios ni en efectos cardiovasculares agrupados, si bien justifica el hecho de realizar estudios de framacovigilacina post autorización y la limitación de su uso en pacientes con enfermedad cardiovascular ya establecida.

A Pooled Analysis of Fall Incidence from Placebo-Controlled Trials of Denosumab.

Chotiyarnwong P, et al, J Bone Miner Res. 2020; 35: 1014–1021.

Resumen

Estudios recientes sugieren que el sistema RANK / RANKL puede intervenir en la función y / o la masa muscular. En el ensayo clínico de fase III (Freedom) controlado con placebo del inhibidor de RANKL denosumab en mujeres con osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento se asoció con una menor incidencia de caídas no relacionadas con fracturas (p = 0,02). Este análisis exploratorio ad hoc reunió datos de cinco ensayos controlados con placebo de denosumab para determinar la coherencia entre los ensayos, si los hubiera, en la reducción de la incidencia de caídas.

El análisis incluyó ensayos en mujeres con osteoporosis posmenopáusica y baja masa ósea, hombres con osteoporosis, mujeres que recibían inhibidores de la aromatasa como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama y hombres que recibían terapia de privación androgénica para el cáncer de próstata. El análisis se estratificó por ensayo y solo incluyó datos del período controlado con placebo de cada ensayo. Se analizó el tiempo transcurrido hasta el evento de la primera caída y la incidencia en los sujetos ajustada por exposición.

Se analizaron las tasas de caídas. Las caídas se informaron y registraron como eventos adversos. El análisis comprendió 10.036 personas; 5030 recibieron denosumab 60 mg por vía subcutánea una vez cada 6 meses durante 12 a 36 meses y 5006 recibieron placebo. Las curvas de Kaplan–Meier mostraron una incidencia de caídas en el 6,5% de los sujetos del grupo placebo en comparación con el 5,2% de los sujetos del grupo de denosumab (razón de riesgo = 0,79; intervalo de confianza del 95% 0,66-0,93; p = 0,0061). La heterogeneidad en los diseños de los estudios no permitió la evaluación de la asociación con los resultados de las fracturas. En conclusión, el denosumab puede reducir el riesgo de caídas además de su establecida reducción del riesgo de fracturas, al reducir la resorción ósea y aumentar la masa ósea. Estas observaciones requieren una mayor exploración y confirmación en estudios con función muscular o caídas como resultado primario.

Comentario

La interrelación entre el metabolismo óseo y el trofismo muscular, en sentido bidireccional, es bien conocida. La fuerza muscular puede colaborar a mantener una adecuada masa ósea y algunas moléculas de origen óseo, vg. la osteocalcina pueden favorecer el trofismo muscular. En este trabajo los autores estudian el posible fecto protector sobre la incidencia de fracturas de la utilización de denosumab en diferentes situaciones clínicas. En uno de los ensayos clínicos, el Freedom en mujeres con osteoporosis postmenopáusica se observó un efecto protector significativo. En este metanálisis se conserva este efecto protector al ser el estudio con mayor peso. Cuando se categorizó en función de la edad sólo se observaron diferencias significativas en menores de 75 años.

Delayed Denosumab Injections and Bone Mineral Density Response: An Electronic Health Record-based Study.

Lyu H, et al, J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105: 1435-44.

Resumen

La discontinuación de denosumab conduce a una rápida reversión de su efecto sobre remodelado óseo y masa ósea, incrementando el riesgo de fractura. Sin embargo, no hay datos sobre cómo los retrasos, intencionales o no y las dosis omitidas de denosumab afectan la respuesta de la densidad mineral ósea (DMO).

Objetivo: Examinar la asociación entre los retrasos en las inyecciones de denosumab con los cambios en la DMO.

Diseño: Utilización de registros médicos electrónicos de dos hospitales académicos de 2010 a 2017.

Participantes: Pacientes mayores de 45 años que usaron al menos dos dosis de 60 mg de denosumab. La adherencia al denosumab se evaluó mediante el índice de cobertura de medicamentos (MCR). La buena adherencia corresponde a un intervalo de dosificación ≤ 7 meses (definido por MCR ≥ 93%), la adherencia moderada corresponde a un intervalo de 7-10 meses (MCR 75-93%) y la mala adherencia corresponde a un intervalo ≥ 10 meses (MCR ≤ 74%).

Medidas de resultado: cambio porcentual anualizado de la DMO con respecto al valor inicial en la columna lumbar, la cadera total y el cuello femoral.

Resultados: Se identificaron 938 inyecciones de denosumab en 151 pacientes; la edad media (DE) fue de 69 ± 10 años y el 95% eran mujeres. Los pacientes con buena adherencia tuvieron un aumento anualizado de la DMO del 3,9% en la columna lumbar, en comparación con los pacientes con adherencia moderada (3,0%) o pobre (1,4%, p para la tendencia 0,002). Los pacientes con buena adherencia tuvieron un aumento anualizado de la DMO del 2,1% en la cadera total, en comparación con los pacientes con adherencia moderada (1,3%) o pobre (0,6%, p para la tendencia 0,002).

Conclusiones: Un intervalo más largo entre las inyecciones de denosumab se asocia con una respuesta de DMO subóptima tanto en la columna como en la cadera total. Se necesitan estrategias para mejorar la administración oportuna de denosumab en los entornos del mundo real.

Comentario

En este estudio, llevado a cabo en dos hospitales de Boston, a través de registros electrónicos, se constata la importancia de una adecuada adherencia en la respuesta de la masa ósea en pacientes tratadas con denosumab. La notable diferencia observada en pacientes con adecuada adherencia frente a aquellas en las que alargan el periodo interdosis o se saltan dosis nos debe llevar a transmitir a nuestros pacientes que el objetivo buscado sólo se va a conseguir con una adecuada disciplina.

Atypical Femur Fracture Risk versus Fragility Fracture Prevention with Bisphosphonates.

Black DM, et al. N Engl J Med. 2020; 383: 743-53.

Resumen

Los bisfosfonatos son eficaces para reducir las fracturas de cadera y osteoporóticas. Sin embargo, la preocupación sobre las fracturas atípicas de fémur han contribuido a una disminución sustancial del uso de bisfosfonatos y la incidencia de fracturas de cadera puede estar aumentando. Sigue habiendo importantes incertidumbres con respecto a la asociación entre fracturas atípicas de fémur, bisfosfonatos y otros factores de riesgo.

Métodos: Se estudiaron mujeres de 50 años o más que estaban recibiendo bisfosfonatos. y que estaban inscritas en el programa de atención médica de Kaiser Permanente Southern California; las mujeres fueron seguidas desde el 1 de enero de 2007 hasta el 30 de noviembre de 2017.

El resultado primario fue la fractura atípica de fémur. Datos sobre factores de riesgo, incluidos uso de bisfosfonatos, se obtuvieron de registros médicos electrónicos. Las fracturas fueron constatadas radiográficamente. Se utilizaron modelos de Cox multivariables. El riesgo-beneficio se modelizó para 1 a 10 años de uso de bisfosfonatos para comparar las fracturas atípicas observadas con las fracturas por fragilidad prevenidas.

Resultados: En las 196.129 mujeres, se objetivaron 277 fracturas atípicas de fémur. Después de ajuste multivariante, el riesgo de fractura atípica aumentó con la duración más prolongada del uso de bisfosfonatos: la razón de riesgo en comparación con menos de 3 meses aumentó a 8,86 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 2,79 a 28,20) durante de 3-5 años, y a 43,51 (IC del 95%, 13,70 a 138,15) durante 8 años o más. Otros factores de riesgo relevantes fueron la raza (índice de riesgo para asiáticos frente a blancos, 4,84; IC del 95%, 3,57 a 6,56), altura, peso y uso de glucocorticoides. La interrupción de bisfosfonatos se asoció con una rápida disminución del riesgo de fractura atípica. La disminución del riesgo de osteoporosis y las fracturas de cadera durante 1 a 10 años de uso de bisfosfonatos superaron con creces el mayor riesgo de fractura atípica entre los blancos, pero menos entre asiáticos. Después de 3 años, se previnieron 149 fracturas de cadera y se asociaron 2 las fracturas atípicas en pacientes blancos, en comparación con 91 y 8, respectivamente, en asiáticos.

Conclusiones: El riesgo de fractura atípica de fémur aumentó con la duración más prolongada del uso bisfosfonatos y disminuyó rápidamente después de la interrupción. Los asiáticos tuvieron un riesgo mayor que los blancos. El riesgo absoluto de fractura atípica de fémur se mantuvo muy bajo en comparación con las reducciones en el riesgo de cadera y otras fracturas con tratamiento con bisfosfonatos.

Comentario

En este estudio observacional a largo plazo se pondera el riesgo/beneficio del uso de aminobisfosfonatos en función de fracturas atípicas observadas y fracturas de cadera prevenidas. Muestra el adecuado perfil y constata la relevancia de otros factores de riesgo ya observados en estudios previos. Del mismo modo se observa la rápida disminución del dicho riesgo cuando se suspende el tratamiento. Aunque el porcentaje de población asiática en general en nuestro país es muy bajo si que es importante tenerlo en cuenta en algunas de nuestras grandes ciudades. La población hispana se comportó de manera similar a la población blanca aunque con menor atenuación (menor incidencia) de las fracturas por fragilidad prevenidas.

Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study.

Entrenas Castillo M, et al, J Steroid Biochem Mol Biol. 2020; 203: 105751.

Resumen

Objetivo: El sistema endocrino de la vitamina D puede tener una variedad de acciones sobre las células y tejidos involucrados en la progresión clínica de la COVID-19, especialmente al disminuir el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Calcifediol puede aumentar rápidamente concentración sérica de 25OHD. Por lo tanto, se evaluó el efecto del tratamiento con calcifediol sobre la necesidad de atención en cuidados intensivos y la tasa de mortalidad de los pacientes españoles hospitalizados por COVID-19.

Diseño: Ensayo clínico piloto, paralelo, abierto, aleatorizado, doble enmascarado.

Entorno: Entorno hospitalario universitario (Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba España.)

Participantes: 76 pacientes consecutivos hospitalizados con infección por COVID-19, con cuadro clínico de infección respiratoria aguda, confirmada por un patrón radiográfico de neumonía viral y por una PCR positiva de SARS-CoV-2 con escala de gravedad CURB65 (recomendando ingreso hospitalario en caso de puntuación total> 1).

Procedimientos: Todos los pacientes hospitalizados recibieron, como mejor terapia disponible, la misma atención estándar (por protocolo del hospital), de una combinación de hidroxicloroquina (400 mg cada 12 h el primer día y 200 mg cada 12 h para los siguientes 5 días), azitromicina (500 mg por vía oral durante 5 días. Los pacientes elegibles fueron asignados 2: 1 a calcifediol o no trtamiento suplementario con vitamina D, através de la aleatorización electrónica el día de la admisión. Se inicío el tratamiento con calcifediol oral (0.532 mg), o no. Los pacientes del grupo de tratamiento con calcifediol continuaron con calcifediol oral (0,266 mg) los días 3 y 7, y luego semanalmente hasta el alta o la admisión en la UCI. Los resultados de efectividad incluyeron la tasa de ingresos y muertes en la UCI.

Resultados: De 50 pacientes tratados con calcifediol, uno requirió ingreso en UCI (2%), mientras que de 26 pacientes que no fueron tratados con calcifediol, 13 requirieron ingreso (50%) valor p X2 prueba de Fischer p <0,001. Razón de probabilidad de estimación de riesgo univariante para UCI en pacientes con tratamiento con Calcifediol versus sin tratamiento con Calcifediol: 0,02 (IC del 95%: 0,002 ± 0,17). Razón de probabilidad de estimación de riesgo multivariante para UCI en pacientes con tratamiento con Calcifediol versus sin Calcifediol tratamiento en UCI (ajustando por Hipertensión y DM2): 0,03 (IC 95%: 0,003-0,25). De los pacientes tratados con calcifediol, ninguno falleció y todos fueron dados de alta sin complicaciones. Los 13 pacientes no tratados con calcifediol, que no ingresaron en la UCI, fueron dados de alta. De los 13 pacientes ingresados en la UCI, dos fallecieron y los 11 restantes fueron dados de alta.

Conclusión: Nuestro estudio piloto demostró que la administración de una dosis alta de Calcifediol o 25-hidroxivitamina D, un metabolito principal del sistema endocrino de la vitamina D, redujo significativamente la necesidad de tratamiento en la UCI de los pacientes hospitalizados debido a COVID-19. El calcifediol parece ser capaz de reducir la gravedad de la enfermedad, pero se requerirán ensayos más grandes con grupos adecuadamente emparejados para mostrar una respuesta definitiva.

Comentario

Estudio interesante y de gran actualidad en el que los autores demuestran efectos positivos de la administración de calcifediol en la evolución de pacientes con criterios de ingreso hospitalario por Covid-19 frente al tratamiento convencional con variables “duras” cono son necesidad de traslado a UVI y mortalidad. Desafortunadamente no cuenta con cuantificación de la concentración de 25OHvitamina D en los pacientes antes ni después del tratamiento y la aleatorización no garantizó la distribución homogénea en ambos grupos de algunos factores de riesgo como HTA o diabetes. Otros ensayos en marcha con colecalciferol y calcifediol aportarán sin duda datos relevantes sobre el posible efecto de la vitamina D en la evolución clínica de los pacientes con Covid-19.

Investigación básica

Autor: Juan Antonio Ardura Rodríguez. Departamento de Ciencias Médicas Básicas. Facultad de Medicina. Universidad San Pablo CEU.

Endothelial ZEB1 promotes angiogenesis-dependent bone formation and reverses osteoporosis.

Fu R. et al. Nat Commun. 2020; 11:460.

Resumen

En el sistema esquelético se han identificado un nuevo subtipo de capilares llamados capilares H, con características morfológicas, moleculares y funcionales diferentes a otros vasos. Estos vasos que expresan los marcadores CD31 y endomucina, se encuentran en localizaciones específicas del hueso donde median el crecimiento de vasos que mantienen metabólicamente osteoprogenitores óseos, acoplando la angiogénesis y la osteogénesis. Los autores profundizan en los mecanismos que relacionan estos procesos con la presencia de vasos H. Muestran que el factor de transcripción en dedos de zinc ZEB1 se sobreexpresa predominantemente en el endotelio de vasos H en tejido óseo de ratón y humano. Además, la deleción específica de ZEB1 en el endotelio causó disminución en la formación de vasos H en el hueso asociada a reducción de osteogénesis. Describen también que la deleción de ZEB1 reduce la acetilación de histonas de los promotores Dll4 y Notch1. Este mecanismo epigenético suprime a su vez la señalización Notch, una vía de señalización intracelular que actúa promoviendo angiogénesis en hueso y osteogénesis. Se ha observado que los ratones y humanos osteoporóticos presentan disminución de ZEB1 en el endotelio de vasos óseos. Como posible terapia frente a la pérdida de ZEB1 en ratones osteoporóticos probaron la administración de ZEB1 transportado por liposomas. Con esta aproximación experimental restauraron la actividad de Notch en el endotelio esquelético y consiguieron promover osteogénesis dependiente de angiogénesis y mejorar la pérdida de masa ósea.

Comentario

Este estudio se centra en analizar qué relación existe entre la angiogénesis de vasos H en hueso y los procesos osteogénicos. La descripción de ZEB1/Notch como uno de los ejes de señalización central en la osteogénesis dependiente de angiogénesis y su deficiencia en procesos osteoporóticos pone de relieve la potencial importancia de la recuperación funcional de esta vía en osteoporosis. Por otro lado, existe una posible desventaja en los prometedores resultados obtenidos por los autores en cuanto a la recuperación de osteogénesis en modelos osteoporóticos mediante transfección con liposomas cargados de ZEB1. La sobreexpresión alterada de ZEB1 puede observarse en varios tumores malignos de distintos tipos y funciona como factor estimulante de la invasión tumoral y la metástasis. Por ello, las posibles futuras terapias basadas en administración exógena de ZEB1 con liposomas para sobreexpresar este factor deberían ser aplicadas con precaución.

Lipid availability determines fate of skeletal progenitor cells via SOX9.

Van Gastel, et al. Nature. 2020; 579:111-117.

Resumen

La regeneración ósea reproduce un proceso de osificación endocondral, iniciado por progenitores esqueléticos del periostio que forman un molde de cartílago posteriormente sustituido por tejido óseo. Una de las peculiaridades del cartílago es su naturaleza avascular. Los autores proponen que la ausencia de aporte de nutrientes puede regular la diferenciación condrogénica durante la regeneración ósea post-fractura. Observaron que durante el proceso de regeneración ósea la ausencia de invasión vascular favorece la diferenciación de progenitores esqueléticos hacía un programa condrogénico en vez de osteogénico. De los posibles nutrientes ausentes debido a la deficiencia de vasculatura, demostraron que los lípidos al escasear inducen la activación de factores de transcripción forkhead box O (FOXO), que a su vez activan al factor de transcripción promotor de condrogénesis SOX9. SOX9 también actúa regulando el metabolismo celular, priorizando procesos glucolíticos y suprimiendo el metabolismo oxidativo de ácidos grasos, adaptando de este modo a los progenitores esqueléticos a un entorno avascular típico del cartílago. El artículo en resumen sugiere que la escasez de lípidos ocasionada por la perdida de riego vascular tras producirse una fractura activa un programa de diferenciación de progenitores esqueléticos que favorece la formación de cartílago dependiente de señalización FOXO/SOX9 en vez de tejido óseo.

Comentario

Las observaciones realizadas en este artículo indican que tras una fractura ósea los progenitores esqueléticos que se mantienen cerca de vasos sanguíneos intactos reciben un aporte de lípidos elevado, permitiendo la oxidación de ácidos grasos como vía metabólica prioritaria y su diferenciación a osteoblastos. Por el contrario, aquellos progenitores que quedan aislados de los vasos sanguíneos tras producirse la fractura, no reciben concentraciones de lípidos suficientes para realizar oxidación de ácidos grasos, activándose la vía de señalización FOXO/SOX9 que promueve condrogénesis. Los autores sugieren que la diferenciación a condrocitos permite la supervivencia a largo plazo de las células de este entorno avascular por ser un tipo celular adaptado a escasez de nutrientes.

SENP3 Suppresses Osteoclastogenesis by De-conjugating SUMO2/3 from IRF8 in Bone Marrow-Derived Monocytes.

Zhang Y, et al. Cell Rep. 2020; 0:1951-1963.e4.

Resumen

La SUMOilación es una modificación post-transcripcional reversible que consiste en la conjugación de proteínas de pequeño tamaño SUMO 1, 2 o 3 mediante reacciones enzimáticas a distintos sustratos. Como resultado de las modificaciones SUMO se alteran interacciones proteína-proteína o proteína-ADN variando las funciones de las proteínas modificadas. En este artículo los autores evidencian que la SUMOilación regula procesos osteoclastogénicos, demostrando varios puntos clave en los que la SUMOilación regula la actividad de osteoclastos. En primer lugar, observan que la proteasa específica de SUMO SENP3 disminuye su expresión durante la diferenciación de precursores osteoclásticos y que forzando la deleción de SENP3 en monocitos derivados de médula ósea se promueve su diferenciación a osteoclastos. Además, usando un modelo de ratón con deficiencia de SENP3 en monocitos derivados de médula ósea observaron que se produce mayor pérdida de masa ósea por sobreactivación de osteoclastos tras ovariectomía en los ratones con deficiencia de SENP3 que en ratones control. Por último, describieron el mecanismo de regulación por SUMOilación en osteoclastogénesis. Este mecanismo consiste en la SUMOilación del factor regulador de interferón 8 (IRF 8) en la posición K310 de la secuencia proteica de IRF 8 debido a la ausencia de SENP3. Como consecuencia de la SUMOilación de IRF 8, se produce la sobreexpresión del factor nuclear de células T activadas c1 (NFATc1), un potente inductor de osteoclastogénesis. De este modo procesos osteoclastogénicos dependientes de SUMOilación de IRF8 y activación de NFATc1 se inducen por la ausencia de actividad desconjugante de SUMO (deSUMOilación) de la proteasa SENP3.

Comentario

Uno de los aspectos más destacados del artículo es mostrar la relevancia de los procesos postranscripcionales en el metabolismo óseo. Los procesos postranscripcionales como la SUMOilación, ubiquitinación, fosforilación, glicosilación…aumentan la diversidad funcional del proteoma celular mediante la adición covalente de grupos funcionales o proteínas o la degradación de subunidades reguladoras o proteínas completas Por ello, el estudio de las variaciones que sufren en cuanto a SUMOilación u otros procesos postranscripcionales distintas proteínas clave del remodelado óseo podrían indicar nuevas dianas terapéuticas en distintas patologías óseas.

Mechanical sensing protein PIEZO1 regulates bone homeostasis via osteoblast-osteoclast crosstalk.

Wang L, et al. Nat Commun. 2020; 11: 282.

Resumen

La adaptación estructural del tejido óseo a la carga mecánica se ha hipotetizado que responde a la existencia de un mecanostato que liga las tensiones producidas por fuerzas mecánicas con el proceso de remodelado óseo. Los autores proponen en este artículo un mecanismo basado en Piezo1, un canal no selectivo de cationes permeable a iones calcio, como mecanostato que influencia el remodelado óseo. Muestran que al inducir la deficiencia de Piezo1 únicamente en osteoblastos se produce descenso en la masa ósea, aumento de resorción y fracturas espontáneas en un modelo de ratón, mostrando un fenotipo de osteoporosis severa. Por el contrario, induciendo deficiencia de Piezo1 en osteoclastos no observaron ningún efecto sobre la formación ósea en ratones. Además, la ausencia de carga mecánica no agravó la pérdida de masa ósea observada en ratones con deficiencia de Piezo1 en osteoblastos. Estudiando el mecanismo responsable de estas acciones, detectaron por secuenciación de ARN que la expresión de colágeno II y IX se encontraba disminuida en ratones deficientes para Piezo1 en osteoblastos. Sobreexpresando tanto el colágeno II como el IX en osteoblastos deficientes en Piezo1 se revirtió la promoción de actividad osteoclástica de estas células. Por último, observaron que la translocación al núcleo de la proteína YAP correspondiente a la vía de señalización Hippo, es inducida por la estimulación mecánica de Piezo1 y como consecuencia se sobreexpresan los colágenos II y IX, causando la inhibición de actividad osteoclástica.

Comentario

Los efectos observados por los autores en el artículo permiten sugerir que Piezo1 actúa como mecanostato, regulando la actividad osteoclástica por influencia de estímulos mecánicos. En este sentido, los resultados obtenidos en un modelo de ratón probablemente sean extrapolables al ser humano, ya que se han descrito numerosos polimorfismos de nucleótido único (SNPs) de Piezo1 en humanos asociados a osteoporosis y fracturas.

Por otro lado, los colágenos II y IX secretados por los osteoblastos como consecuencia de la estimulación mecánica de Piezo1 es probable que afecten a la actividad osteoclástica actuando sobre receptores de tipo integrina. Ambos tipos de colágenos contienen motivos Arginina-Glicina-Aspártico (RGD) que típicamente se unen a integrinas. Experimentos preliminares de los autores muestran que el bloqueo de los motivos RGD es suficiente para bloquear la represión de actividad osteoclástica causada por ambos tipos de colágenos.

En conclusión, se describe Piezo1 como una molécula que podría utilizarse en estrategias terapeúticas para el tratamiento de osteoporosis por desuso causada por ejemplo por inmovilización prolongada de pacientes o por entornos de microgravedad en el espacio.

Endoplasmic reticulum mediates mitochondrial transfer within the osteocyte dendritic network.

Gao J, et al. Sci Adv. 2019; 5:eaaw7215.

Resumen

La transferencia de mitocondrias entre células ha demostrado ser un proceso clave en la homeostasis tisular, la protección de neuronas por células gliales y en la resistencia a quimioterapia de algunos tumores. En el presente artículo se utiliza un modelo de mitocondrias fotoactivables para comprobar mediante microscopía confocal de alta resolución la transferencia de mitocondrias entre osteocitos murinos primarios y MLO-Y4 a través de sus procesos dendríticos. Osteocitos normales demostraron ser capaces de transferir mitocondrias a osteocitos estresados metabólicamente, de manera que consiguieron restaurar su metabolismo deficiente. Los autores demostraron que la proteína de tipo GTPasa mitofusina 2 es capaz de unir mitocondrias al retículo endoplásmico como mecanismo esencial en la transferencia por los procesos osteocíticos. Además, se muestra en el artículo que la expresión de mitofusina 2 disminuye en el envejecimiento asociándose este fenómeno a menor transferencia de mitocondrias en la red dendrítica de osteocitos.

Comentario

La aportación más relevante de este artículo es el descubrimiento de un mecanismo mediante el cual los osteocitos son capaces de reactivar osteocitos metabólicamente deficientes gracias a la transferencia de mitocondrias por osteocitos adyacentes sanos. Dado que las mitocondrias son capaces posteriormente de replicarse de manera independiente a la división celular, este proceso podría ser importante en la recuperación de regiones óseas que han sufrido estrés oxidativo, envejecimiento o isquemia sin necesidad de reemplazo o proliferación celular.

Por otro lado, el hecho de mostrar que el proceso de transferencia de mitocondrias entre osteocitos se encuentra alterado en el envejecimiento debido probablemente a deficiencias en la interacción entre el retículo endoplásmico, mitofusina 2 y mitocondrias, indica nuevas posibles dianas con interés terapéutico en patologías óseas relacionadas con el envejecimiento como la osteoporosis.

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