Lo mejor del año 2023

Chor-Wing Sing et al. J Bone Min Res 2023; 38: 1064–1075.

Estudio en 19 países en que se aprecia un descenso en la incidencia, así como en la mortalidad global por fractura de cadera. Los países con más baja y alta incidencia son Brasil y Dinamarca respectivamente. La tasa de tratamientos al año de la fractura oscila entre un 11.5% en Alemania y un 50.3% en el Reino Unido. España sigue siendo uno de los países con incidencia más baja y con un descenso de un 1,8% cada año. Sin embargo, el envejecimiento poblacional incrementará la incidencia bruta global al doble en 2050.

Gadgaard et al. Osteoporos Int (2023) 34:1739–1749

Estudio del registro danés con 92.600 pacientes (edad ≥ 65) con fractura de fémur e intervenidos entre 2004 y 2018. Se midió la comorbilidad mediante el índice de Charlson. Tal y como es plausible, los pacientes que presentan índices de comorbilidad más elevados tienen mayores tasas de infección tras la cirugía. Las infecciones mas frecuentes fueron neumonía, infección urinaria, infección de la herida y sepsis.

Augustine M, et al. Calcif Tissue Int (2023) 113:426–436

La leche materna procede del esqueleto por acción del PTHrP. La pérdida ósea que esto induce se recupera rápidamente tras el destete, así como el incremento en los marcadores. El descenso fue similar en mujeres blancas y en negras, tanto en columna como en fémur. A los seis meses del destete las mujeres negras recuperaron completamente los valores en cuello femoral pero no las blancas, que mantuvieron niveles más bajos de P1NP. Se tendrá que aclarar el impacto a largo plazo de estas observaciones.

Carbone L, et al. JBMR Plus (WOA) 2023: e10801.
Granhemo L, et al. JCEM 2023: doi: 10.1210/clinem/dgad268.

Estudio sobre muestras de dos cohortes, el Cardiovascular Health Study (1992–1993) con 5.201 participantes y del UK Biobank con 111.275 individuos. Los niveles elevados de triptófano (HR por SD: 0,75 (0,57-0,99)) y de valina (HR por SD 0.79 (0.73-0.84)), se asociaron a riesgo reducido de fractura de cadera. Ello plantea el impacto de una nutrición subóptima en el riesgo de fractura de cadera, así como la cuestión de si un aumento en la ingesta de aminoácidos pudiese disminuir el riesgo.

Hjelholt TJ, et al. J Bone Miner Res 2023; 38: 278–287.

Estudio de cohorte sobre el Danish Multidisciplinary Hip Fracture Registry con 48.230 individuos. Padecer un ictus se asoció con un incremento de riesgo de una segunda fractura de fémur (HR 1.55 (95% CI: 1.15–2.10)) pero solamente en aquellos que
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recuperaron una buena movilidad. La asociación se atenuó tras dos años. Resultados obvios por la mayor exposición a caídas.

Kerschan-Schindl K, et al J Bone Min Res 2023; 38: 943–950.

Estudio de casos y controles en pacientes COVID (14 mujeres y 11 hombres) que requirieron hospitalización, pero no UCI, ventilación mecánica ni PCR muy elevada. Se observó disminución de CTX y OC y aumento de SOST y DKK1. La observación es interesante pero no se deduce que impacto potencial pudiese tener ya que la muestra es pequeña y el tiempo de observación corto.

Kanis JA, et al. Osteoporor Int 2023 doi.org/10.1007/s00198-023-06870-z

Masivo metaanálisis de 665.971 hombres y 1.438.535 mujeres (64 cohortes, 32 países) en que se analiza el riesgo de fractura asociado a una historia previa de fractura. El riesgo está incrementado en ambos sexos y en cualquier localización (fractura mayor, cualquier fractura y cadera) con una HR sobre 1.80. La presencia de DMO baja explica una parte muy reducida del incremento de riesgo. Por tanto, una historia de fractura previa imputa riesgo elevado más allá de tener una DMO baja. Estos resultados tienen importancia para el cribado de candidatos a tratamiento y son aplicables a ambos sexos. Con participación de investigadores españoles (R. Azagra y A Diez Pérez).

https://www.ibm.com/cloud/learn/what-is-artificial-intelligence
https://towardsdatascience.com/cousins-of-artificial-intelligence-dda4edc27b55

Nuevo campo en expansión meteórica en medicina en que se combina la ciencia computacional con grandes bases de datos. Un subcampo es el conocido como Machine Learning en que el proceso se realiza sin una programación explícita previa y, dentro de este, el Aprendizaje Profundo (o Deep Learning) utiliza un mecanismo de desarrollo de algoritmos que imitan la estructura y función de las redes neuronales del cerebro, denominados Redes Neuronales Artificiales.

Rahim et al. BioMedical Engineering OnLine (2023) 22:68
Shen L et al. J Bone miner Res 2023 DOI: 10.1002/jbmr.4879
Marc S, et al. J Bine Miner Res 2023 DOI 10.1002/jbmr.4921
Asrian G, et al. J Orthop Res. 2023; DOI: 10.1002/jor.25675..

En osteoporosis los estudios utilizando IA se están desarrollando de forma muy preeminente en las técnicas de diagnóstico por la imagen y en predicción de riesgo, de forma similar a lo que ocurre en otras especialidades. Hay publicaciones recientes mediante estrategia de Machine learning y Deep learning para el diagnóstico de osteoporosis femoral o fracturas vertebrales a partir de radiografías de columna así como predicción de caídas y fracturas a partir de calcificaciones de aorta abdominal o de mortalidad tras fractura de fémur. Estas aproximaciones son similares a estudios previos pero se benefician de una metodología más potente y de fuentes de datos más masivas, haciéndolas más eficientes. Sin embargo, sigue siendo imprescindible la supervisión clínica de los resultados.

Pérez-Castrillón JL, et al J Bone Min Res 2023; 38: 471–479.

Importante ensayo aleatorizado, doble-ciego multicéntrico, fase III-IV casi exclusivamente español en que se analiza el efecto de 0,266 mg de calcifediol frente a 0,625 mg de colecalciferol en dosis mensual en ambos casos. Se incluyeron 303 mujeres postmenopáusicas con niveles basales de 25OH < 20 ng/mL. El tratamiento con fue seguro y normalizó los niveles de 25OH si bien la interrupción del mismo indujo un descenso rápido en dichos niveles. La normalización se alcanzó más rápidamente con calcifediol que con colecalciferol. Autores: José Luis Pérez-Castrillón, Antonio Dueñas-Laita, Carlos Gómez-Alonso, Esteban Jódar, Javier del Pino-Montes, Maria Luisa Brandi, Fernando Cereto Castro, José Manuel Quesada-Gómez, Laura Gallego López, José Manuel Olmos Martínez, María Rosa Alhambra Expósito, Bernat Galarraga, Jesús González-Macías, José Luis Neyro, Roger Bouillon, Gonzalo Hernández-Herrero, Nieves Fernández-Hernando, y Sandra P. Chinchilla.

Calaf-Alsina J, et al. Maturitas 2023; 177: 107846

Artículo de revisión sistemática enfocado primariamente a ginecología y centrado en mujeres postmenopáusicas en que se revisan los principales tratamientos incluida la terapia de reemplazo hormonal, así como su utilización en estrategia secuencial. Ofrece un panorama global de las ventanas de oportunidad para cada tratamiento a lo largo de toda la postmenopausia. Autores: Joaquin Calaf-Alsina, Antonio Cano, Núria Guañabens, Santiago Palacios, M. Jesús Cancelo, Camil Castelo-Branco, Ricardo Larrainzar-Garijo, José Luis Neyro, Xavier Nogues, Adolfo Diez-Perez.

Murdoch R, et al. J Bone Min Res 2023; 38: 631–638.

Estudio aleatorizado, doble-ciego, contra placebo en 60 pacientes sobre el efecto de dexametasona 1.5 horas antes de la infusión de zoledronato y otra dosis diaria los siguientes dos días. Los tratados con dexametasona tuvieron temperatura >37,5C en dos de 30 casos (6.7%) frente a 14 de 30 (46.7%) en el grupo placebo (p<0,0001) así como una reducción muy significativa en los síntomas (p<0,0005). Estudio de importancia clínica que indica la eficacia del tratamiento en la prevención de la reacción de fase aguda que puede ocurrir tras administrar ZOL.

Lyu H, et al. BMJ 2023;381:e073435

Estudio de la base de datos IQVIA de Atención Primara del Reino Unido (1995-2021) que incluyó 4301 pacientes tratados con Denosumab vs. 21.038 que recibieron bisfosfonatos, ajustados por propensity score. El tratamiento con Dmab redujo el riesgo de diabetes tipo 2 (HR 0.68, IC 95% 0.52 – 0.89). Los pacientes con prediabetes tuvieron mayor disminución de riesgo (HR 0.54, IC 95% 0.35 – 0.82) así como los obesos con IMC ≥30 (HR 0.65, IC 95% 0.40 – 1.06). En suma, en comparación con BPs, el tratamiento con Dmab se asocia a reducción de riesgo de diabetes tipo 2. Estudio sugestivo en que se ajusta por puntuación de propensión pero que, como en todo estudio observacional, no evita potenciales confusores residuales que pudiesen ajustar por potenciales sesgos.

Eastell R, et al. J Bone Min Res 2022; 11: 2121–2131.

Análisis de la cohorte FNIH-SABRE sobre 96.385 pacientes de los cuales un 6.8% tenían DM2. Incluye quince ensayos aleatorios controlados (9 BPs, 2 SERMs, 2 THM, 1 Dmab, 1 Odanacatib) analizando la eficacia de los diversos tratamientos en respuesta de DMO, marcadores y fracturas. Se comprueba que la respuesta en pacientes con DM2 no fue diferente a la de pacientes no diabéticos, resultado ya sugerido por análisis parciales previos pero que refuerza la utilidad del tratamiento de la osteoporosis en pacientes con DM2.

Cosman F, et al. J Bone Min Res 2022; 37: 2112–2120.

Análisis exploratorio post-hoc de los datos del estudio FREEDOM y de su extensión analizando el impacto de interrumpir el tratamiento antes de los tres años o tras más de 3 años de administración sobre la ocurrencia de fractura vertebral o de fracturas veretebrales múltiples (> 4). El tratamiento durante más de 3 años, si se interrumpe, se asocia a un riesgo aumentado de fractura vertebral y de fracturas vertebrales múltiples (odds ratio 3.0; 95% CI, 1.4–6.5) que no se observa en los tratamientos más cortos. El riesgo es progresivo con mayor duración del tratamiento. Trabajo relevante en la prevención del efecto rebote especialmente cuando el tratamiento con Dmab se interrumpe tras tres o más años.

Händel MN, et al. BMJ. 2023; 381: e068033.

Análisis masivo de metaanálisis y mega regresión comparando eficacia y seguridad sobre riesgo cardiovascular de bisfosfonatos, SERMs, PTHs, denosumab y Romosozumab. Sobre fracturas vertebrales Dmab, PTHs y ROMO fueron superiores a BPs y a SERMs. Sobre fracturas de cadera ROMO fue superior a BPs y a SERMs. Sobre riesgo cardiovascular, no hubo diferencias de riesgo entre ningún tratamiento frente a placebo o entre los diferentes tratamientos. La implicación es que los anabolizantes fueron los tratamientos más potentes por lo que pueden estar especialmente indicados en pacientes de alto riesgo. Autores españoles: D Prieto-Alhambra, X Nogués, A Diez-Pérez.

Dai Z, et al. Front.. 2023; 14:1168757. Endocrinol

Ensayo en fase 1 de un nuevo anticuerpo humanizado anti-esclerostina en fase 1, dosis progresiva. Se administró el tratamiento durante seis meses en 102 mujeres con osteoporosis postmenopáusica, en dosis mensual o cada 2 meses. Los marcadores de remodelado aumentaron y la DMO a los 6 meses se incrementó un 14,6% en columna y un 5,2% en cuello femoral. La tolerancia y seguridad fueron buenas. Este anticuerpo es un potencial tratamiento de futuro.

Spangler L, et al. JBMR Plus 2023, e10793.

Se analizan dos grandes bases de datos USA con datos de 170.000 pacientes para establecer si hay riesgo cardiovascular, infarto de miocardio o ictus, asociado al tratamiento con Denosumab o con Zoledronato. Tras 3 años de tratamiento ninguno de ellos mostró señal de incremento de riesgo.

Lyu, Z., et al. Bone Research (2023)11:31

Interesante artículo de revisión del impacto de la microbiota intestinal sobre el remodelado óseo a través del sistema inmune, endocrino, metabolitos o vesículas extracelulares.

Chen S, et al. Front. Endocrinol. 14:1178831. doi: 10.3389/fendo.2023.1178831

Análisis de randomización Mendeliana en GWAS de gran escala con datos de los consorcios MiBioGen y GEFOS, estudiando 211 micobiota taxa (grupo de microorganismos de similar taxonomía), sobre 18.340 GWAS y en 32.735 individuos europeos. La microbiota se asocia con DMO (9 lumbar, 6 antebrazo, 8 c.femoral)
El nivel de Genus Prevotella9 y Family Prevotellaceae correlacionan con DMO a varios niveles. La importancia del estudio estriba en que la asociación se demuestra causal por lo que la actuación sobre el microbioma intestinal puede ser una diana terapéutica en osteoporosis.

Pignolo et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:80
Pignolo RJ, et al. J Bone Min Res 2023; 38: 381–394.
Huang J, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2022 Aug;49(8):881-892

La fibrodisplasia ossificans progresiva (FOP) es una enfermedad hereditaria por mutación en el gen ACVR1/ALK2 (codifica el receptor tipo 1 de la activina) que provoca invalidez progresiva a partir de la 2ª década de la vida y tiene una esperanza de vida de 40 años. El Palovarotene es un agonista selectivo del receptor gamma del ácido retinoico que inhibe la vía NF-kB previniendo la osificación. El estudio fase III MOVE analiza el efecto del fármaco en pacientes de 4 o menos años de edad sobre el volumen de nuevas osificaciones heterotópicas. Se obtuvo una reducción de un 53,8% en el volumen de nuevas osificaciones heterotópicas, con una probabilidad de un 99.4% de obtener reducción de las mismas. Se trata de una novedad muy importante para el tratamiento de una enfermedad ultra rara pero letal y muy discapacitante que, además, abre nuevas perspectivas en la comprensión del mecanismo de osificación. Ha sido aprobado por vía rápida por la FDA.

Lundstam K, et al. J Bone Min Res 2023; 38: 372–380.

Ensayo controlado con datos del Scandinavian Investigation of Primary Hyperparathyroidism, que incluye 320 pacientes con hiperpara leve seguidos durante 10 años, tras intervención quirúrgica o en seguimiento conservador. Se observó un descenso significativo de DMO en todas las localizaciones, más acentuado en cuello femoral y radio (p < 0.001). No se detectó aumento de fracturas posiblemente por falta de poder estadístico. El estudio puede tener trascendencia en la decisión de intervenir, en particular en casos con DMO ya comprometida.

Kahn AA, et al. J Bone Min Res 2023; 38: 14–25.

Se trata de un ensayo en fase III de palopegteriparatide, un profármaco de teriparatide en inyección sc. diaria en 84 pacientes con hipopara. La administración de TransCon PTH mantuvo los niveles de calcemia normalizados sin necesidad de tratamiento suplementario y mostró buena tolerancia. Se trata, por tanto, de una opción para los pacientes con hipoparatiroidismo.

Ramchand SK, et al. J Bone Min Res 2023; 38: 26–34.

El tratamiento combinado con teriparatide y denosumab induce elevaciones muy importantes de DMO que se pierden rápidamente al interrumpir el tratamiento. En este análisis de extensión del estudio DATA se analiza el efecto de una dosis única de zoledronato (5mg), con seguimiento hasta 27 meses, sobre la microarquitectura y resistencia óseas medidas con densitometría volumétrica y análisis de elementos finitos. El tratamiento con ZOL a dosis única no fue efectivo en evitar una pérdida en DMO y competencia mecánica tras suspender el régimen combinado por lo que se requieren nuevos estudios que eviten este fenómeno.

Dai et al. J Bone Min Res 2023: DOI: 10.1002/jbmr.4880

Los efectos óseos del tratamiento con inhibidores del sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) son controvertidos. Para analizar un posible efecto de este tratamiento sobre el riesgo de fractura se efectuó un estudio de randomización Mendeliana y asociación genética con DMO y fracturas sobre los datos de tres estudios (GEFOS, FinnGen, UK Biobank), analizando los SNPs relacionados con inhibición SGLT2. Los resultados concluyen que no existe relación causal entre el tratamiento con DMO, osteoporosis o fracturas.

Czerwinski E, et al. J Bone Min Res 2022; 37: 2435–2442.

Ensayo aleatorizado, controlado, doble-ciego contra placebo en 228 varones de 40-85 años de edad con osteoporosis sobre el efecto de 80 μg diarios de abaloparatide subcutáneo o placebo durante 12 meses. El tratamiento indujo, frente a placebo, un aumento a los 12 meses de un 8.48 versus 1.17% en columna lumbar, del 2.14 versus 0.01% en cadera total y de un 2.98 versus 0.15% en cuello femoral (p < 0.0001 en todas las comparaciones). Los efectos secundarios fueron similares a los observados en estudios en mujeres. La importancia del estudio es avalar la eficacia del fármaco en la osteoporosis del varón.

Lewiecki EM, et al. J Bone Min Res 2023; 38: 1404–1414

Ensayo en fase 3 de no-inferioridad para establecer la eficacia y seguridad de un sistema de abaloparatide microestructurado transdérmico (abaloparatide-sMTS) como alterativa a la vía SC en 511 mujeres con osteoporosis postmenopáusica. A pesar de que la vía transdérmica indujo elevaciones notables de la DMO lumbar y de cadera a los 12 meses, estos incrementos fueron inferiores a los obtenidos con la administración subcutánea.

Cao Y, et al. J Bone Miner Res 2023; 38: 719–732.

Se trata de un caso de una niña de 5 a con osteogénesis imperfecta debida a una nueva variante en el gen COL1A1, c.[175C>T; 187T>A]. Se procedió a la transfección de 3 péptidos de ácido nucleico (PNAs) en fibroblastos de la paciente y se obtuvieron células madres pluripotentes (iPSCs) derivadas de los fibroblastos. Los clones de iPSCs resultaron en una mejoría del fenotipo OI, con capacidad osteogénica, mostrando niveles aumentados de COL1A1, COL1A2, ALP mRNAs, y proteína COL1A1. Se trata de un ejemplo de terapia génica en una enfermedad hereditaria severa como es la OI.

Cao Y, Li L, Ren X, Mao B, Yang Y, Mi H, Guan Y, Li S, Zhou S, Guan X, Yang T, Zhao X. CRISPR/Cas9 correction of a dominant cis-double-variant in COL1A1 isolated from a patient with osteogenesis imperfecta increases the osteogenic capacity of induced pluripotent stem cells. J Bone Miner Res. 2023 May;38(5):719-732. doi: 10.1002/jbmr.4783. Epub 2023 Apr 3. PMID: 36734182.

Resumen

La Osteogenesis imperfecta (OI) es una enfermedad rara con múltiples síntomas pero que en la mayoría de los casos se asocia con variantes en la producción de las fibras de colágeno, en particular en los genes col1A1 y col1A2. Debido a que no existen tratamientos adecuados para esta enfermedad una de las posibles aproximaciones sería el usar las herramientas de edición génica para corregir los genes afectados. El objetico de los autores es realizar una prueba de concepto para aplicar la tecnología CRIPR/cas9 al tratamiento y a la investigación sobre la OI. Con este fin se secuenció del DNA de una paciente con IO tipo III de 5 años. Esta secuenciación descubrió la presencia de dos mutaciones no descritas R59W y C63S dentro de la fibra de colágeno. Por otro lado, los autores generaron células madre pluripotenciales inducidas (iPSC) a partir de fibroblastos de la paciente usando los factores de Yamanaka en particular OCT4 y SSEA4. Estas células produjeron teratomas en modelos de ratón (medida de éxito de la producción de las iPSC) con un genotipo idéntico al de la paciente. Se diseñaron las secuencias adecuadas para producir por medio de tecnología CRISPR/cas9 la corrección de las mutaciones en las iPSC, extremo que se comprobó por secuenciación en diferentes clones procedentes de los cultivos celulares. Una vez corregidas estas mutaciones, las células iPSC se diferenciaron a células osteoblásticas y se comprobó como en las células con las mutaciones corregidas se incrementaba la cantidad de colágeno y la actividad de fosfatasa alcalina. Estos resultados fueron mejores en el clon donde se había corregido la variante R59W que en los clones con las dos variantes corregidas o solo con la variante C63S, con lo cual se deduce que la primera variante es la más importante a la hora de corregir los defectos genéticos. Los autores concluyen que se habían descrito dos nuevas mutaciones asociada a OI y que se pueden corregir estas mutaciones en células iPSC.
Estas células pueden ser derivadas a osteoblastos y producir fibras de colágeno en cantidad y calidad de manera correcta.

Comentario

En este artículo los autores demuestran como en células madre pluripotentes inducidas se pueden corregir los defectos genéticos que conducen a padecer osteogénesis Imperfecta por medio de la tecnología CRISP/cas9. Este trabajo es un muy claro ejemplo de cómo se puede hacer ciencia desde el paciente a la poyata del laboratorio y de nuevo hacia el paciente (el conocido paradigma from bed to bench). Partiendo de la posibilidad de secuencia el genoma del paciente, aspecto ligado a lo que hoy en día supone la medicina personalizada, se analizan las mutaciones que producen la OI en el paciente y se propone el corregirlas en células del mismo paciente. Para esta corrección usan dos tecnologías moleculares de carácter muy actual que son la producción de células madre pluripontentes (iPSC) a partir de fibroblastos del paciente y la corrección del defecto genético es estas células. Corregidos los defectos las células producen el colágeno en modo y manera adecuados. Este tipo de modelo puede servir para averiguar más sobre como se produce la OI y en el futuro poder incluso diseñar terapias celulares o genéticas para poder tratarlas.

Zheng C, Liu H, Zhao P, Lu W, Song S, He T, Fan J, Wang D, Yang P, Jie Q, Zheng HF, Luo Z, Yang L. Targeting sulfation-dependent mechanoreciprocity between matrix and osteoblasts to mitigate bone loss. Sci Transl Med. 2023 Aug 23;15(710):eadg3983. doi: 10.1126/scitranslmed.adg3983. Epub 2023 Aug 23. PMID: 37611084.

Resumen

Es conocido que mutaciones en genes implicados en los procesos de sulfatación de proteínas de la matriz extracelular están relacionadas con diferentes enfermedades esqueléticas. Entre estos genes uno de los más importante en los procesos de transporte de los sulfatos al interior de la célula es el transportador de solutos 26 número 2 (SCL26A2). En este trabajo los autores tienen como objetivo averiguar la función de la sulfatación en el osteoblasto y su posible relevancia clínica. Para ello, como primer paso evaluaron en bases de datos genéticas las posibles relaciones entre polimorfismos genéticos relacionados con la sulfatación y la osteoporosis. En estos análisis apareció relacionado la baja expresión del gen SCL26A2 con esta enfermedad. Partiendo de esta esta información se generó un ratón con una deleción en los osteoblastos para el gen SCL26A2, que resultó presentar un fenotipo osteoporótico. Los defectos osteoporóticos de estos ratones estaban relacionados con una acumulación de células preosteoblásticas SF7 positivas y una faltad de células maduras con ausencia del marcador SOST. Al analizar la expresión de genes tanto en los huesos de los ratones como en las células primarias procedentes de estos ratones se encontró una falta de expresión en los genes controlados por la vía YAP/TAZ, la cual está relacionada con la actividad fosforilasa de las quinasas de adhesión focal (FAK). De hecho, los genes de activación de la vía estaban hipofosforilados (inactivados) lo cual provocaba la activación de los genes hippo y la destrucción del factor de transcripción YAP/TAZ. A continuación, se demostró que la matriz celular de estos ratones tenía un bajo contenido en azucares sulfatados, hecho que se vio relacionado en modelos celulares y animales con una baja activación de YAP/TAZ, lo cual partía de la falta de sulfatos debido a la mutación del transportador y derivaba en una baja sulfatación de la matriz extracelular y por tanto con una falta de fosforilación de FAK. Por último, se demostró que los efectos negativos de la falta de proteínas y azucares sulfatados en la matriz extracelular podían ser revertidas si en el modelos animal deficiente para SCL26A2 en los osteoblastos, se administraba un inhibidor farmacológico (XMU-MP-1)de la vía Hippo o en estos ratones se estimulaban la tensiones en su matriz extracelular por medio de ejercicio. En ambos casos los ratones recuperaron parcialmente la arquitectura ósea. Con todos estos datos los autores concluyeron que la deficiencia SCL26A2 influye en la homeostasis ósea y que YAP/TAZ actúa como un sensor del estrés mecánico.

Comentario

El estado de la matriz ósea es fundamental para definir las propiedades del hueso tales como resistencia, fuerza, rigidez…etc. De hecho, hay patologías como la diabetes mellitus tipo 2 que no suelen producir una baja masa ósea sino lo contrario y que la fragilidad ósea achacable a esta patología proviene, al menos en parte, de defectos en la matriz extracelular que afectan a la calidad del hueso. Por tanto, los estudios encaminados a relacionar deficiencias en la matriz extracelular con patologías óseas son de gran interés. En este artículo los autores exploran las relaciones entre el grado de sulfatación de la matriz ósea y las actividades desempeñadas por los oteoblastos en relación a este parámetro. En este contexto encuentran que hay polimorfismos y mutaciones de los genes implicado en los procesos de sulfatación que se relacionan con una baja masa ósea. Demuestran a través de múltiples modelos tanto in vivo como in vitro que el grado de sulfatación de la matriz ósea influye en la activación de la vía Hippo/YAP/TAZ y que esta a su vez es importante para la homeostasis ósea. Por último, cabe destacar que las anomalías óseas producidas ante la falta de sulfatación debida a la ausencia del transportador de sulfatos SLC26A2 puede ser tratada farmacológicamente por medio de inhibidores del a vía Hippo (XMU-MP-1) o por medio del ejercicio que tiene una acción estimuladora directa sobre la matriz ósea.

Hao X, Wang D, Yan Z, Ding Y, Zhang J, Liu J, Shao X, Liu X, Wang L, Luo E, Cai J, Jing D. Bone Deterioration in Response to Chronic High-Altitude Hypoxia Is Attenuated by a Pulsed Electromagnetic Field Via the Primary Cilium/HIF-1α Axis. J Bone Miner Res. 2023 Apr;38(4):597-614. doi: 10.1002/jbmr.4772. Epub 2023 Feb 13. PMID: 36680558.

Resumen

La exposición a altitud superiores a 2500 metros se relaciona con perdida de hueso y osteopenia. Esta situación afecta a poblaciones humanas que viven en los altiplanos tibetanos o andinos y a aquellos trabajadores que deben permanecer en estas áreas por diferentes periodos de tiempo. Estas perdidas de masa ósea están relacionada con la activación del factor inducible de hipoxia 1 alfa (HIF1) al descender la presión de oxígeno en estas altitudes. Por otro lado, hay ciertas enfermedades óseas que puden ser tratadas por medio de pulsos electromaganéticos (PEM). En relación a estos tratamientos, gran parte de los sensores que pueden transducir impulsos mecánicos a la células óseas se encuentran en el cilio primario. El objetivo de este trabajo es comprobar si la perdida de hueso relacionado con la altitud es atenuada mediante el uso del PEM a través del eje cilio primario y su relación con HIF1. Para ello, se crearon 3 grupos de ratas sometidas un grupo a altitud normal y dos grupos en cámaras hipobáricas e hipoxicas que simulaban las condiciones atmosféricas de una altitud de 4500m, tratando además uno de estos grupos con PEM (15 Hz, 20 Gs). En este modelo los tratamientos con PEM impedían la perdida de la masa ósea. Además, en modelos celulares se comprobó que los tratamientos con PEM estimulaban la diferenciación de los osteoblastos, pero sin afectar al número de osteocitos (MLOY4) ni a osteoclastos (Raw 264.7) y que producía la reducción de la activación de la vía HIF1. En modelos celulares se demostró que esta inhibición de la vía HIF1 estaba mediada por un aumento del cAMP que a su vez estaba relacionado con la ausencia o presencia del cilio primario mediado, hecho que demostró por el tratamiento de las células con un siRNA para IFT88 que impedía la producción del cilio primario.

Tanto en modelos celulares como en los modelos animales previos, el uso de un inhibidor (SQ22536) para la actividad del canal de calcio localizado en el cilio primario PC-1 pero no con inhibidores para los canales TRPV4 o Piezo-1 impedían los efectos beneficiosos de PEM en situaciones de altitud elevada y reducción de la tensión de oxígeno. Todos estos datos, demuestran que el PEM reduce la actividad e HIF1 y restaura la homeostasis ósea a través de la actividad de los canales de calcio PC-1 presentes en el cilio primario de las células óseas.

Comentario

El cilio primario ha sido reconocido en los últimos años como una estructura celular implicada en la mecanotransducción de las señales que afectan al equilibrio del tejido óseo. En este artículo los autores describen como la altitud afecta a los tejidos óseo por medio de modelos animales y celulares y después demuestran como el uso de pulsos electromagnéticos es capaz de paliar los efectos negativos de la altura. Esos efectos beneficiosos están ligados a la presenciad el cilio primario y en particular a la existencia de los canales de calcio PC-1 y PC-2 pero no a otros sensores como Piezo-1 ni TRPV4. El descubrimiento de este mecanismo puede ayudar a entender enfermedades que estén relacionados con la presencia de transportadores o de receptores en el cilio primario y a proponer los remedios terapéuticos correspondientes.

Zhu L, Wang Z, Sun X, Yu J, Li T, Zhao H, Ji Y, Peng B, Du M. STAT3/Mitophagy Axis Coordinates Macrophage NLRP3 Inflammasome Activation and Inflammatory Bone Loss. J Bone Miner Res. 2023 Feb;38(2):335-353. doi: 10.1002/jbmr.4756. Epub 2022 Dec 30. PMID: 36502520.

Resumen

La osteólisis inflamatoria se produce en enfermedades como la artritis reumatoide, osteólisis periprotesticas, periodontitis apical y osteomielitis. Existen tratamientos para estas enfermedades, pero muchas veces son abandonados por la producción de efectos secundarios o por la aparición de resistencias a los mismos. Por otro lado, una de las citoquinas proinflamatorias con más potencial osteolítico es la interleucina 1β (IL-1β), la cual requiere de un conjunto de proteasas llamadas inflamasomas para poder madurar y presentar su forma activa. Uno de los inflamasomas mas importantes recibe el nombre de NLRP3, siendo uno de los factores de transcripción activados por la maduración de IL-1β STAT-3. A su vez, los inflamasomas están regulados en cierta medida por la actividad mitofágica que consiste en el reciclado de mitocondrias dañadas o ineficaces por medio de la maquinaria celular. El objetivo de los autores con este trabajo es investigar la relación de la mitofagia y la activación del inflamasoma en macrófagos en un contexto óseo. Para este fin, se generaron dos modelos de daños óseo por inflamación uno considerado aséptico por medio de la introducción de partículas de titanio en la clavaria de los ratones y que se asimila a las osteólisis producidas por prótesis, y otro infeccioso por la producción de infección periapical en los molares de un modelo de ratón. En ambos modelos se observó una hiperactivación de STAT-3 (fosforilación de la Tyr705) junto con acumulación de macrófagos proinflamatorios y producción de IL-1β madura en estas células. Para averiguar el mecanismo que producía la maduración de IL1-β se trataron macrófagos inducidos con lipopolisacárido con un inhibidor de STAT-3 (sttatic) comprobándose que este tratamiento impedía la formación del inflamasoma NLRP3. Para comprobar la posible relación de la mitofagia con la activación del inflamasoma, se mostró que el tratamiento de los macrófagos con sttatic incrementaba los niveles de marcadores de mitofagia (PINK1, LC3 y TOM20) al tiempo que impedía la formación del inflamasoma y la producción de IL-1β madura. Apoyados en estos datos los autores concluyen que STAT-3 está hiperactivado en inflamaciones óseas relacionadas tanto con procesos infecciosos u asépticos y que está activación se correlaciona con la expresión de la forma madura de IL-1β. Estos hallazgos abren la puerta a una aproximación terapéutica novedosa para prevenir la perdida de hueso relacionadas con los procesos inflamatorios

Comentario

Quizá uno de los campos que más preponderancia está adquiriendo recientemente en le metabolismo óseo es la osteo-inmunología Poder entender como se ven afectadas las células óseas en procesos inflamatorios es fundamental para evitar la destrucción del hueso en enfermedades predominantemente inflamatorias. En este contexto, las osteolisis están relacionada con diversas enfermedades que cursan con procesos inflamatorios. En este contexto la activación de los macrófagos y la maduración de la interleuquina 1b (IL-1β) juegan un papel muy importante. En este artículo los autores demuestran por medio de modelos celulares y modelos de ratón, que al menos parte de la osteólisis en los procesos inflamatorios está mediada por macrófagos en los cuales la vía de STAT3 está hiperactivada (fosforilada). Esta vía conduce a la maduración de la IL-1β, paso para el cual además tiene que estar activado un conjunto de mediadores conocido como inflamasomas, entre los cuales NLPR3 es uno de los más importantes. Los autores demuestran que la actividad de NLRP3 está regulada por el nivel de mitofagia de los macrófagos (es decir la capacidad de estas células de reciclar mitocondrias dañadas o ineficaces). Los autores concluyen por tanto que la potenciación de la mitofágica en los macrófagos relacionados con procesos inflamatorios sería una vía terapéutica importante para evitar los procesos de osteólisis inflamatoria,