Lo mejor del año

Investigación Clínica

Autor: Manuel Muñoz Torres. Departamento de Medicina. Universidad de Granada. UGC Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario San Cecilio

  1. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease.

    Manson JE, et al; VITAL Research Group. N Engl J Med 2019; 380: 33-44.

    Resumen

    No está claro si la suplementación con vitamina D reduce el riesgo de cáncer o enfermedad cardiovascular, y los datos de los ensayos aleatorizados son limitados. Ensayo aleatorizado, controlado con placebo con un diseño factorial de dos por dos, con vitamina D3 (colecalciferol) a una dosis de 2000 UI por día y ácidos omega-3 en una dosis de 1 g por día para la prevención del cáncer y las enfermedades cardiovasculares en varones de 50 años o más y mujeres de 55 años o más en los Estados Unidos. El objetivo primario fue el desarrollo de cáncer invasivo de cualquier tipo y eventos cardiovasculares mayores (una combinación de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares). Este artículo describe los resultados de la comparación de la vitamina D con placebo. Un total de 25.871 participantes fueron aleatorizados. La suplementación con vitamina D no se asoció con un menor riesgo de ninguno de los objetivos primarios. Durante una mediana de seguimiento de 5,3 años, se diagnosticó cáncer en 1617 participantes (793 en el grupo de vitamina D y 824 en el grupo de placebo; razón de riesgo, 0,96; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,88 a 1,06; P = 0,47). Un evento cardiovascular mayor ocurrió en 805 participantes (396 en el grupo de vitamina D y 409 en el grupo de placebo; razón de riesgo, 0.97; IC 95%, 0.85 a 1.12; P = 0.69). En el análisis de muerte por cualquier causa (978 muertes), la razón de riesgo fue de 0.99 (IC 95%, 0.87 a 1.12). No se identificó un exceso de riesgo de hipercalcemia ni otros eventos adversos. El artículo concluye que la suplementación con vitamina D no resulta en una menor incidencia de cáncer invasivo o eventos cardiovasculares que el placebo.

    Comentario

    A pesar de su uso generalizado la suplementación con vitamina D no ha mostrado hasta la fecha beneficios objetivos sobre la salud de la población. De este estudio podemos obtener algunos datos de interés. En primer lugar que la población general toma con frecuencia suplementos de vitamina D y que las concentraciones circulantes de 25OHD son en general óptimas. En segundo lugar que añadir suplementos de vitamina D a esta

  2. Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes

     Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. Pittas AG, et al; D2d Research Group, N Engl J Med 2019; 381: 520-530.

    Resumen

    Estudios observacionales apoyan una asociación entre un nivel bajo de 25-hidroxivitamina D en sangre y el riesgo de diabetes tipo 2. Sin embargo, se desconoce si la suplementación con vitamina D reduce el riesgo de diabetes.

    Adultos con criterios de prediabetes (glucosa en plasma en ayunas entre 100 y 125 mg/dl; glucosa en plasma 2 horas después de una sobrecarga de glucosa oral de 75 g, 140 a 199 mg/dl; y hemoglobina glicosilada entre 5.7 y 6.4%) fueron aleatorizados a recibir 4000 UI de vitamina D3 o placebo por día independientemente del nivel basal de 25-hidroxivitamina D en suero. Un total de 2423 participantes se sometieron a asignación al azar (1211 al grupo de vitamina D y 1212 al grupo de placebo). En el mes 24, el nivel medio de 25-hidroxivitamina D en suero en el grupo de vitamina D fue de 54.3 ng/ml (27.7 ng/ml al inicio), en comparación con 28.8 ng/ml en el grupo placebo (28.2 ng/ml basal). Después de una mediana de seguimiento de 2.5 años, el resultado primario de la diabetes ocurrió en 293 participantes en el grupo de vitamina D y 323 en el grupo de placebo (9.39 y 10.66 eventos por 100 años-persona, respectivamente). La razón de riesgo para la vitamina D en comparación con el placebo fue de 0,88 (intervalo de confianza del 0,95%, 0,75 a 1,04; P = 0,12). La incidencia de eventos adversos no difirió significativamente entre los dos grupos. Los autores concluyen que entre personas con alto riesgo de diabetes tipo 2, no seleccionadas por insuficiencia de vitamina D, la suplementación con vitamina D3 a una dosis de 4000 UI por día no resultó en un riesgo significativamente menor de diabetes que el placebo.

    Comentario

    Este ensayo clínico es un estudio muy esperado dados los beneficios potenciales de la vitamina D sobre la homeostasis glucémica descrita en estudios preclínicos y observacionales. El ensayo D2d es el estudio más grande realizado sobre este asunto hasta el momento. Es importante destacar que la deficiencia de vitaminada D no fue un criterio de elegibilidad y la mayoría de los participantes tenían niveles basales de 25OHD aceptables. La razón de riesgo observada de 0,88 no descarta un beneficio modesto de la vitamina D. Además, en un análisis post hoc en pacientes con 25OHD < de 12ng/ml la intervención si fue efectiva (HR: 0.38; 95% CI, 0.18-0.80). En cualquier caso, esta disminución del riesgo de desarrollar diabetes es claramente inferior a la obtenida con medidas de estilo de vida como en el Diabetes Prevention Program.

  3. Combination denosumab and high dose teriparatide for postmenopausal osteoporosis (DATA-HD): a randomised, controlled phase 4 trial

    Combination denosumab and high dose teriparatide for postmenopausal osteoporosis (DATA-HD): a randomised, controlled phase 4 trial. Tsai JN, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 767-775.

    En el estudio DATA con denosumab y teriparatida, se demostró que el denosumab inhibe completamente la resorción ósea inducida por teriparatida al tiempo que permite la formación continua de hueso inducida por teriparatida, lo que resulta en mayores aumentos en la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera y la columna vertebral que con cualquier fármaco solo. El objetivo fue evaluar si la administración de denosumab con altas dosis de teriparatida provocaría mayores aumentos en la masa ósea que los observados en el estudio DATA. DATA-HD fue un ensayo abierto, aleatorizado, controlado de fase 4 realizado en el Massachusetts General Hospital. Las mujeres seleccionadas eran pacientes con osteoporosis postmenopáusica. Las participantes fueron asignadas aleatoriamente (1: 1) para recibir teriparatida 20 μg (dosis estándar) o 40 μg (dosis alta) diariamente mediante inyección subcutánea durante 9 meses. A los 3 meses, ambos grupos comenzaron con denosumab 60 mg cada 6 meses mediante inyección subcutánea durante 12 meses. La DMO areal (DMOa) se midió a los 0, 3, 9 y 15 meses. El tratamiento se administró de forma abierta, pero los evaluadores de resultados quedaron enmascarados. El criterio de valoración primario fue el cambio porcentual desde el inicio en la DMO de la columna vertebral (aBMD) a los 15 meses. Entre el 15 de octubre de 2014 y el 10 de junio de 2016, 269 mujeres fueron evaluadas. 76 participantes fueron asignadas aleatoriamente a 20 μg o  40 μg teriparatida (n = 39 y 37), de las cuales 69 completaron al menos una visita de seguimiento. A los 15 meses, la media de DMOa  en columna lumbar había aumentado significativamente más en el grupo de 40 μg (17,5% vs 9.5%, p <0. 0001). La DMOa en el cuello femoral también aumentó en mayor medida en el grupo de 40 μg (6,8% vs 4,3%, p = 0. 04), al igual que en cadera total (6,1% vs 3,9%, p <0. 0001). Los eventos adversos más frecuentes fueron dolor en las articulaciones (38%), calambres musculares (38%) y cansancio (31%) en el grupo de 20 μg y cansancio (38%), náuseas (43%) y dolor en las articulaciones (46%) en el grupo de 40 μg. Los autores concluyen  que el tratamiento combinado con teriparatida 40 μg y denosumab aumenta la DMO de la columna y la cadera más que la terapia de combinación estándar. Este aumento amplio  y rápido en la masa ósea sugiere que este régimen de dosis alta podría proporcionar un método para restaurar rápidamente la integridad esquelética en pacientes con osteoporosis.

    Comentario

    Esta nueva aportación de los estudios DATA nos muestra que esta nueva pauta de tratamiento combinado consigue la mayor ganancia de DMO descrita en la actualidad. La mejor indicación podrían ser las pacientes con muy alto riesgo de fractura al conseguir una rápida mejoría de la estructura ósea. Sin embargo,  al no estar aprobada la dosis de 40 ug de teriparatida la aplicación en la práctica clínica puede ser compleja.

  4. The next step after anti-osteoporotic drug discontinuation: an up-to-date review of sequential treatment

    The next step after anti-osteoporotic drug discontinuation: an up-to-date review of sequential treatment. Guañabens N, et al; SEIOMM Working Group. Endocrine 2019; 64: 441-455.

    Resumen

    Varios medicamentos antirresortivos, como los bifosfonatos y el denosumab, están actualmente disponibles para el tratamiento de la osteoporosis debido a su eficacia demostrada en la reducción del riesgo de fracturas a medio plazo. Las terapias osteoanabólicas, como la teriparatida, cuya duración del tratamiento se limita a 2 años, también han demostrado eficacia en la reducción del riesgo de fracturas. Sin embargo, dependiendo de la gravedad de la osteoporosis y la presencia de otros factores de riesgo asociados para fractura, algunos pacientes pueden requerir un tratamiento a largo plazo para preservar la resistencia ósea óptima y minimizar el riesgo de fractura. Dada la duración limitada de algunos tratamientos, el hecho de que la mayoría de los fármacos antirresortivos no se han evaluado más de 10 años y los problemas de seguridad conocidos, incluidas las fracturas femorales atípicas o la osteonecrosis de la mandíbula, a largo plazo el manejo de estos pacientes puede requerir una estrategia basada en la interrupción y / o secuenciación de fármacos. En este sentido, el interés en la terapia secuencial, en la que los medicamentos se inician y se suspenden a lo largo el tiempo, ha crecido en los últimos años, aunque el establecimiento de un orden óptimo e individualizado de terapias sigue siendo controvertido. Esta revisión informa la evidencia clínica actualmente disponible sobre los efectos de discontinuación de diferentes fármacos antiosteoporóticos, así como los resultados clínicos de los diferentes regímenes de tratamiento secuencial. El objetivo de este artículo es presentar conocimientos prácticos actualizados sobre esta área para proporcionar orientación a los médicos involucrados en el tratamiento de pacientes con osteoporosis.

    Comentario

    Documento de revisión elaborado por un grupo de trabajo de SEIOMM en el que se abordan dos cuestiones muy relevantes en la actualidad: la duración y discontinuación de los tratamientos antiosteoporóticos. Los mensajes clave destacan que las vacaciones terapéuticas solo pueden ser consideradas en pacientes tratados con bifosfonatos. Para el resto de fármacos disponibles este concepto no es aplicable. Además, la discontinuación del tratamiento con denosumab tiene un «efecto rebote» inmediato con un aumento sustancial en el recambio óseo y pérdida ósea, que en algunos casos conduce al desarrollo de fracturas vertebrales múltiples. Por esto un tratamiento secuencial con bifosfonatos de ser instaurado. Por otra, parte la discontinuación de teriparatida también se asocia con la pérdida ósea. Por lo tanto, se debe administrar un agente antirresortivo tras la discontinuación.

  5. Zoledronate for the Prevention of Bone Loss in Women Discontinuing Denosumab Treatment. A Prospective 2-Year Clinical Trial

    Zoledronate for the Prevention of Bone Loss in Women Discontinuing Denosumab Treatment. A Prospective 2-Year Clinical Trial. Anastasilakis AD, et al. J Bone Miner Res 2019; 34: 2220-2228.

    Resumen

    La interrupción del tratamiento con denosumab se asocia con aumentos en el recambio óseo por encima de los valores basales y una pérdida ósea rápida. Los autores investigaron la eficacia del zoledronato para prevenir esta pérdida ósea en mujeres con osteoporosis posmenopáusica que fueron tratadas con denosumab (duración media de 2,2 años) y descontinuaron el tratamiento después de lograr la osteopenia. Las mujeres fueron aleatorizadas para recibir una infusión única de 5 mg de zoledronato (ZOL) (n = 27) o dos inyecciones adicionales de 60 mg de denosumab (Dmab) (n = 30). Ambos grupos fueron seguidos por un período total de 24 meses.  A los 24 meses, la densidad mineral de la columna lumbar (DMO-CL) no fue diferente de la basal en el grupo ZOL, pero disminuyó en el grupo Dmab (- 4.82% ± 0.7%, p <0.001). A partir de los 12 meses, variable principal del estudio, la diferencia en los cambios de DMO entre los dos grupos fue estadísticamente significativa (p = 0.025). Los resultados en el cuello femoral (DMO-CF) fueron similares. La infusión de ZOL fue seguida por aumentos pequeños pero significativos en P1NP y CTX durante el primer año y una estabilización posterior. En el grupo Dmab, los valores de los marcadores de recambio óseo no cambiaron durante los primeros 12 meses, pero aumentaron significativamente a los 15 meses y en la mayoría de las mujeres permanecieron elevados a los 24 meses. Ni los valores basales ni a los 12 meses de los marcadores de recambio se asociaron con cambios en la DMO en ninguno de los grupos de mujeres. En el grupo Dmab, tres pacientes sufrieron fracturas vertebrales (dos pacientes fracturas clínicas múltiples, un paciente fractura morfométrica) mientras que un paciente en el grupo ZOL sufrió fractura vertebral clínica 12 meses después de la infusión. Los autores concluyen que una infusión intravenosa única de ZOL administrada 6 meses después de la última inyección de Dmab previene la pérdida ósea durante al menos 2 años, independientemente de la tasa de recambio óseo. Se recomienda el seguimiento, porque en algunos pacientes el tratamiento con ZOL podría no tener el efecto esperado.

    Comentario

    Este estudio aborda un asunto de máxima actualidad: el manejo de los pacientes que discontinúan denosumab. En un grupo reducido de mujeres que interrumpen el tratamiento con denosumab tras alcanzar la osteopenia, una sola infusión de zoledronato previene la pérdida de rápida de densidad ósea. La limitación de este estudio es que no permite extraer conclusiones sobre efecto sobre fracturas. Los resultados de otros estudios similares en marcha deben aclarar este importante asunto.

  6. One Year of Romosozumab Followed by Two Years of Denosumab Maintains Fracture Risk Reductions: Results of the FRAME Extension Study

    One Year of Romosozumab Followed by Two Years of Denosumab Maintains Fracture Risk Reductions: Results of the FRAME Extension Study. Lewiecki EM, et al. J Bone Miner Res 2019; 34: 419-428.

    Resumen

    El romosozumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se une e inhibe la esclerostina, tiene el doble efecto de aumentar la formación ósea y disminuir la resorción ósea. En el estudio pivotal FRAME en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis recibieron placebo subcutáneo o romosozumab una vez al mes durante 12 meses, seguido de una fase abierta de denosumab subcutáneo cada 6 meses durante 12 meses adicionales. Al finalizar el período de análisis primario de 24 meses, las mujeres elegibles entraron en la fase de extensión y recibieron denosumab durante 12 meses adicionales. Ahora los autores muestran los resultados del análisis final durante 36 meses, incluidas las evaluaciones de eficacia de nuevas fracturas vertebrales, clínicas y no vertebrales; densidad mineral ósea (DMO); y evaluaciones de seguridad. A los 36 meses, el riesgo de fractura se redujo en las pacientes que recibieron romosozumab versus placebo durante 12 meses seguido de 24 meses de denosumab para ambos grupos: nueva fractura vertebral (reducción del riesgo relativo [RRR], 66%; incidencia, 1.0% versus 2.8%; p <0.001), fractura clínica (RRR, 27%; incidencia, 4.0% versus 5.5%; p=0.004), y fractura no vertebral (RRR, 21%; incidencia, 3.9% versus 4.9%; p=0.039). La DMO continuó aumentando durante los 2 años de tratamiento con denosumab en ambos brazos. La incidencia de los eventos adversos, incluidos los eventos adversos cardiovasculares graves, estuvieron equilibrados entre los grupos. Los autores concluyen que en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, 12 meses de romosozumab condujeron a un beneficio de reducción de fracturas persistente y ganancias continuas de DMO cuando fueron seguidos por 24 meses de denosumab. La secuencia de romosozumab seguida de denosumab puede ser un régimen prometedor para el tratamiento de la osteoporosis.

    Comentario

    Este estudio, el de más larga duración con romozosumab, confirma la eficacia en la reducción del riesgo de fractura utilizado de forma secuencial con denosumab. Las ganancias de DMO son espectaculares y en 3 años se consiguen resultados similares a 10 años de tratamiento con denosumab solo. Otro aspecto destacable de este estudio es el perfil de seguridad donde no se encuentran disbalances en relación a eventos cardiovasculares en lo pacientes tratados con romosozumab. 

  7. Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline

    Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Eastell R, et al. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 1595-1622.

    Resumen

    El objetivo es formular unas guías de práctica clínica para el manejo farmacológico de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas.

    La evidencia de los ensayos clínicos y los conocimientos de la experiencia clínica con terapias farmacológicas para la osteoporosis se han evaluado críticamente al formular esta guía para el manejo de la osteoporosis posmenopáusica. Las preferencias del paciente, los datos sobre adherencia y persistencia, y los riesgos y beneficios de las perspectivas del paciente y del proveedor también se consideraron en las deliberaciones del comité de redacción. Se logró un consenso de los miembros del Comité de Escritura para cuatro principios de gestión: (i) El riesgo de fracturas futuras en mujeres posmenopáusicas debe determinarse utilizando herramientas de evaluación específicas de cada país para guiar la toma de decisiones. (ii) Las preferencias del paciente deben incorporarse en la planificación del tratamiento. (iii) Las intervenciones nutricionales y de estilo de vida y la prevención de caídas deben acompañar a todos los regímenes farmacológicos para reducir el riesgo de fracturas. (iv) Múltiples terapias farmacológicas son capaces de reducir las tasas de fracturas en mujeres posmenopáusicas en riesgo con perfiles de beneficio-riesgo y seguridad aceptables.

    Comentario

    Se trata de una guía elaborada conjuntamente por la Sociedades Americana y Europea de Endocrinología que aborda diferentes aspectos del manejo de las pacientes con osteoporosis postmenopáusica teniendo en cuenta la mejor evidencia disponible. La cuestión de la duración de los tratamientos y su discontinuación es abordada en profundidad. Así, el concepto de vacaciones terapéuticas si limita a los bifosfonatos en pacientes de bajo riesgo. Para la discontinuación del tratamiento con denosumab se indica la necesidad de continuar con tratamiento antirresortivo. Una limitación de esta guía es que no valora el posicionamiento del nuevo fármaco osteoanabólico romozosumab porque su aprobación ha sido posterior.

Investigación Básica

Autor: Arancha Rodríguez de Gortázar. Departamento de Ciencias Médicas Básicas. Facultad de Medicina. Universidad San Pablo CEU.

  1. Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via aV Integrin Receptors

    Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via aV Integrin Receptors. Kim H, et al; Cell 2018; 175: 1756-1768.

    Resumen

    La Irisina es una proteína secretada por el músculo y cuya producción aumenta tras el ejercicio físico. Estudios anteriores indican que la Irisina media algunos de los efectos favorables del ejercicio, concretamente sobre el tejido adiposo, el cerebro y el tejido óseo, aunque no se ha identificado el receptor a través del que actúa. Sin embargo, el efecto del ejercicio físico sobre el esqueleto no es claro, ya que existen estudios con resultados contradictorios, en parte debido al diferente tipo de actividad física y a la intensidad analizada, y a que distintas zonas del esqueleto responden de diferente modo al ejercicio. Los autores plantean estudiar el posible papel de la Irisina sobre los osteocitos e identificar su receptor. En este estudio, la Irisina ejerció un efecto directo sobre los osteocitos; en concentraciones similares a las que se encuentran en el plasma (3-5 ng/ml), fue capaz de proteger de la apoptosis inducida por H2O2. Los autores demuestran que Irisina aumenta la expresión de esclerostina, tanto in vitro como in vivo. Se generó un modelo de ratón deficiente en el precursor de la Irisina FNDC5 (fibronectin type III domain containing protein 5). Estos ratones mostraron una resorción ósea disminuida asociada a una menor concentración de RANKL. Además, la deficiencia en Irisina completamente bloqueó la osteólisis osteocítica inducida por la ovariectomía, previniendo la pérdida ósea y mostrando un importante papel de la proteína Irisina en el remodelado óseo.

    Este trabajo también muestra como la Irisina se une a proteínas de tipo integrinas αV. Estudios biofísicos identificaron superficies de interacción entre Irisina y la integrina αV/β5. La inhibición química de las integrinas αV bloqueó la señalización y la función de la Irisina tanto en osteocitos como en adipocitos.

    Comentario

    La aportación más importante del trabajo de Kim y cols. es, posiblemente, la identificación del receptor de Irisina en osteocitos y adipocitos. Este hecho, abre la puerta a estudios más profundos no solo en el hueso, sino también en otros tejidos y órganos donde el efecto de Irisina puede ser determinante, como en sistema nervioso central o el tejido graso. Otro hallazgo de este trabajo es que la Irisina actúa directamente sobre los osteocitos favoreciendo la resorción ósea.  Sin embargo, trabajos previos apuntan a que la Irisina puede ser anabólica quizás actuando sobre otros tipos celulares, por lo que el efecto global sobre el esqueleto no está aún esclarecido.

  2. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand

    Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Luther J, et al; Sci Transl Med. 2018; 10 (466)

    Resumen

    Mutaciones en el gen WNT1 en humanos han sido asociadas con una nueva forma de osteogénesis imperfecta y con osteoporosis de aparición temprana, lo que sugiere un papel clave en la regulación de la masa ósea. Sin embargo, se desconoce el mecanismo de acción de Wnt1 y su posible potencial terapéutico no ha sido establecido. En este trabajo los autores muestran una alta prevalencia de mutaciones heterocigóticas en WNT1 en pacientes con osteoporosis de aparición temprana. En ratones, la inactivación de Wnt1 en el linaje osteoblástico causó osteoporosis severa y fracturas óseas espontaneas. Este fenotipo de baja masa ósea no está relacionado con una disminución de Wnt1 a nivel sistémico, ya que la deleción de Wnt1 en osteoblastos, no afectó al nivel de esta proteína en plasma, lo que sugiere un papel de Wnt1 en el hueso de manera local. La inactivación de Wnt1 en osteoclastos no mostró un fenotipo óseo obvio.

    Por otro lado, la expresión condicional de Wnt1 en osteoblastos indujo un rápido aumento de la masa ósea en ratones a diferentes edades: durante el crecimiento, en adultos jóvenes y en ratones viejos, mediante un rápido incremento tanto en el número como en la función de los osteoblastos, sin afectar a los osteoclastos. En estos ratones, la pérdida de LRP5, co-receptor propuesto como transmisor de la señalización Wnt durante la regulación de la masa ósea, no afectó al efecto anabólico de Wnt1, proporcionando evidencia directa de que los efectos osteogénicos de Wnt1 no requieren a LRP5.

    Comentario

    A pesar de que el papel de la vía de las proteínas Wnt en la regulación de la masa ósea es bien conocida, ninguna de las 19 proteínas Wnt han sido identificadas previamente como agentes puramente anabólicos. De toda la familia, hasta el momento, únicamente mutaciones en el gen Wnt1 han sido asociadas con un fenotipo de baja masa ósea en humanos. Los autores defienden que la principal fuente de Wnt1 son los osteoblastos, aunque no descartan que los osteocitos contribuyan al efecto osteoformador también a través de la producción de Wnt1. A este respecto, otro artículo previo (Joeng, y cols., J. Clin. Invest. 2017; 127: 2678-2688) señalaba a los osteocitos como responsables de los efectos anabólicos de Wnt1, basándose en los resultados obtenidos tras la generación de un ratón que inactiva la expresión de Wnt1 bajo la dirección del promotor de Dmp1. Sin embargo, este modelo parece no ser tan específico de osteocitos, ya que se han descrito recombinaciones inespecíficas en otros tejidos diferentes al hueso. En cualquier caso, la identificación de Wnt1 como un rápido regulador de la masa ósea y del remodelado, sienta las bases para el desarrollo de nuevas terapias con este factor como diana para el tratamiento de osteoporosis.

  3. Increased autophagy in EphrinB2-deficient osteocytes is associated with elevated secondary mineralization and brittle bone

    Increased autophagy in EphrinB2-deficient osteocytes is associated with elevated secondary mineralization and brittle bone. Vrahnas C, et al. Nat Commun. 2019; 10: 3436

    Resumen

    El hueso mineralizado se forma cuando el osteoide rico en colágeno acumula cristales de hidroxiapatita sódica. Este proceso se inicia rápidamente (mineralización primaria), y continua de manera más lenta (mineralización secundaria) hasta que el hueso es sustituido durante el proceso de remodelado óseo. La red de osteocitos, interconectados a través de sus prolongaciones dentro de la matriz ósea, se diferencia a partir de los osteoblastos formadores de hueso. La interacción entre el sistema formado por EphrinaB2 y su receptor Ephb4 ha sido propuesto como un punto de regulación, necesario para completar la diferenciación de los osteoblastos y que se inicie así el proceso de mineralización. Sin embargo, los osteocitos continúan expresando esta proteína más allá de este punto de control de diferenciación. En este trabajo los autores muestran cómo la deleción de EphrinaB2 en osteocitos provoca la formación de huesos frágiles. Esta fragilidad no viene determinada por una disminución en la masa ósea, sino por la formación de un material óseo con una mineralización defectuosa. Mientras la mineralización del osteoide se inicia de manera normal, la acumulación de mineral está acelerada en estos ratones, indicando que la EphrinaB2 en osteocitos limita la acumulación de mineral. Tras el análisis de la expresión génica mediante secuenciación del ARN, se determinó que ningún factor de los conocidos como reguladores de la mineralización parecía afectado en los huesos los ratones deficientes. Sin embargo, la expresión de varios genes asociados con la autofagia se mostró desregulada. En este sentido, los osteocitos deficientes en EphrinaB2 mostraron una mayor presencia de autofagosomas tanto in vivo como in vitro, y el tratamiento con un anticuerpo neutralizante de EphrinaB2 suprimió la autofagia de un modo dependiente de la vía RhoA-ROCK. Los autores concluyen que EphrinaB2 limita la autofagia lo que a su vez limita la acumulación de mineralización, previniendo la formación de huesos frágiles. 

    Comentario

    En este trabajo se describe un nuevo modelo de fragilidad ósea relacionada con una mineralización acelerada, producida por la pérdida de EphrinaB2 en osteocitos. El depósito acelerado de mineral provoca una alteración en la orientación de las fibras de colágeno que sería responsable de la mayor fragilidad del hueso. También por primera vez se pone de manifiesto que mecanismos diferentes controlan la mineralización primaria y la secundaria. Conocemos muy poco acerca del proceso de depósito de mineral durante la mineralización secundaria, pero los resultados obtenidos en este trabajo indican que la autofagia de los osteocitos favorece el proceso de mineralización, y que tiene repercusión en la calidad del hueso.

  4. Macrophage cells secrete factors including LRP1 that orchestrate the rejuvenation of bone repair in mice

    Macrophage cells secrete factors including LRP1 that orchestrate the rejuvenation of bone repair in mice. Vi L, et al. Nat Commun. 2018; 9: 5191

    Resumen

    El ritmo de la reparación ósea disminuye con los años, y que la exposición a una circulación joven puede rejuvenecer la reparación de fracturas. Sin embargo, los tipos celulares y los factores responsables de este rejuvenecimiento son desconocidos. Estudios previos indican que posiblemente células del linaje hematopoyético puedan acelerar la diferenciación de los osteoblastos. Los autores proponen que macrófagos de individuos jóvenes puedan favorecer la regeneración de fracturas en individuos viejos.

    La parabiosis consiste en conectar el sistema circulatorio de dos ratones de modo que su circulación es compartida y todos los factores pasan de una forma rápida y eficiente a los tejidos. La parabiosis entre individuos de diferente edad se llama heterocrónica y favorece el rejuvenecimiento de algunos procesos en el individuo viejo como la reparación de los tejidos.

    En este caso, los autores realizan la parabiosis entre un ratón viejo (20 meses) y uno joven (4 meses), y evalúan la capacidad para regenerar fracturas en el ratón viejo tras la ablación de los macrófagos en el joven. La parabiosis joven-viejo tuvo un efecto positivo sobre la reparación ósea del viejo, comparándolo con la parabiosis entre dos individuos viejos. Tras la ablación de aproximadamente el 90% de los macrófagos en el ratón joven, el efecto beneficioso de la parabiosis se revirtió completamente. Por otro lado, la reparación ósea en ratones viejos trasplantados con macrófagos de ratones jóvenes resultó equivalente a la de individuos jóvenes. Además, cuando macrófagos de ratones viejos fueron trasplantados en ratones jóvenes, se observó un retraso en el proceso reparativo. El estudio proteómico de los secretomas de macrófagos de ratones jóvenes frente a ratones viejos reveló una expresión diferencial en varias proteínas, como la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP1). Lrp1 es producida por las células jóvenes y la depleción de este factor eliminó la habilidad de los macrófagos para rejuvenecer la reparación de la fractura, mientras que el tratamiento de los ratones viejos con Lrp1 recombinante mejoró el proceso reparativo. Los autores concluyen que los macrófagos orquestan el proceso de reparación de fracturas, y las células jóvenes producen proteínas que rejuvenecen la reparación.

    Comentario

    Los macrófagos juegan un papel determinante en el tejido óseo; se encuentran en las superficies óseas en contacto con los osteoblastos y favorecen los procesos de formación ósea y mineralización de la matriz, así como el proceso reparativo de fracturas (Ardura y cols, Front Pharmacol.2019; 10: 1255). En este trabajo los autores describen que son los macrófagos las células encargadas de dirigir el proceso reparativo a través de la secreción de diversos factores, como LRP1. Además, los resultados de este estudio sugieren que la senescencia de los macrófagos -que provoca una reducción en la secreción de factores osteogénicos- sería responsable, al menos en parte, del retraso en la reparación de fracturas durante el envejecimiento, lo que abre nuevas aproximaciones terapéuticas para el rejuvenecimiento de fracturas.

  5. IL-17 Receptor Signaling in Osteoblasts/Osteocytes Mediates PTH-Induced Bone Loss and Enhances Osteocytic RANKL Production

    IL-17 Receptor Signaling in Osteoblasts/Osteocytes Mediates PTH-Induced Bone Loss and Enhances Osteocytic RANKL Production. Li JY, et al. J Bone Miner Res 2019; 34: 349-360.

    Resumen

    El hiperparatiroidismo primario (HPTP) es una condición donde niveles elevados de PTH conducen a la pérdida de hueso, en parte debido a un incremento en la producción del factor osteoclastogénico IL-17A por parte de los linfocitos T colaboradores 17 (Th17), una subpoblación dentro de los linfocitos T colaboradores CD4+. En animales, se considera un modelo de HPTP el tratamiento continuo con PTH (PTHc), que incrementa la producción de RANKL en osteocitos, lo que es considerado un mecanismo esencial para la pérdida de masa ósea por PTH. Sin embargo, la deleción de PTH1R en osteocitos no protege de la pérdida de masa ósea por la administración continua de PTH, lo que sugiere que la PTH induce la expresión de RANKL en osteocitos de manera indirecta. Hasta el momento, no se conoce la vinculación existente entre la IL-17A y la expresión de RANKL por parte de los osteocitos. En este trabajo los autores demuestran que el tratamiento con PTHc durante 2 semanas no fue capaz de inducir pérdida de masa ósea cortical o trabecular y causó una resorción ósea menos intensa en ratones deficientes en el receptor de IL-17A (IL-17RA) en osteocitos. Además, la señalización directa por IL-17RA es necesaria para los efectos catabólicos del tratamiento con PTHc. Por otro lado, in vivo el silenciamiento del IL-17RA en osteocitos anuló la capacidad de la PTH para estimular la producción de RANKL por parte de los osteocitos, indicando que niveles elevados continuos de PTH aumentan la producción de RANKL de manera indirecta, vía un mecanismo dependiente de IL-17A/IL-17RA. De esta manera, los autores concluyen que la producción de RANKL en osteocitos y la producción de IL-17A por los linfocitos T son dos eventos críticos para las acciones catabólicas de la PTH.

    Comentario

    Este estudio profundiza en los mecanismos catabólicos de la administración continua de la PTH (PTHc). Los resultados indican que tanto los osteocitos como las células Th17, productoras de IL-17A son necesarias para la resorción ósea inducida por la PTHc. Otro hallazgo de interés de este estudio es que el bloqueo del IL-17RA en osteocitos, no solo bloquea el catabolismo inducido por PTHc, sino que parece aumentar la formación ósea. El mecanismo responsable no ha sido estudiado en este trabajo, pero seguro que trabajos futuros mostraran si la inhibición del IL17RA en osteocitos puede convertir la señal catabólica de la PTHc en anabólica.